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Duale Rezeptoragonisten für zukünftige Therapien bei Typ-2-Diabetes ?

Neue Wirkprinzipe: Studien erörtern Blutzuckerkontrolle via unterschiedlicher Agonisten des GLP-1 / Glukagon-Rezeptors. Während des 52. Europäischen Diabeteskongresses in München wurden am 14.

Neue Wirkprinzipe: Studien erörtern Blutzuckerkontrolle via unterschiedlicher Agonisten des GLP-1 / Glukagon-Rezeptors.

Während des 52. Europäischen Diabeteskongresses in München wurden am 14. September 2016 einige interessante neue Ansatzpunkte zur Therapie des Typ-2-Diabetes vorgetragen1.
Zwei Vorträge befassten sich mit dualen Agonisten des GLP-1 / Glukagon-Rezeptors. Diese wurden von Oxontomodulin (OXM) abgeleitet, einem in den L-Zellen des Darmes und im Gehirn prozessierten posttranslationalen Produkts des Präproglukagons, welches von Jarousse et al. im Jahre 1983 entdeckt wurde (Endocrinol. 1984. 115:102-105). Wegen seiner kurzen Halbwertszeit wurden Analoga entwickelt, von denen zwei in München präsentiert wurden.

K. Lindauer und Mitarbeiter stellten das Produkt von Sanofi in OP 109 vor unter dem Titel “Early clinical development of the dual GLP-1/glucagon receptor agonist SAR425899 and establishment of a population PK/PD model”. Sie untersuchten die Substanz in verschiedenen Dosierungen an Gesunden und an Typ-2-Diabetespatienten. Nüchtern- und postprandiale Glukose und Gewicht nahmenab, in der höchsten geprüften Dosis um -6.4% vs. 0.7% für Plazebo. Die häufigsten Nebenwirkungen waren gastrointestinaler Art. Auch wurden Erhöhungen der Herzfrequenz und Lipaseanstiege beobachtet.

A. Rossi und Mitarbeiter aus Cambridge, UK und Gaithersburg, USA präsentierten in OP 110 die Substanz MEDI0382, ebenfalls einen GLP-1/Glukagon-Rezeptoragonisten, getestet an Wildtyp- und GLP-1-Rezeptor-knock-out Mäusen. Dieses Analogon zu Oxontomodulin wirkt in erster Linie über den GLP-1-Rezeptor.

H.N. Hong et al. aus Seoul, Korea berichteten über das neue, langwirkende YH257124, einen dualen Agonisten für GLP-1/FGF21 mit langanhaltender Blutzuckerkontrolle, Gewichtsverlust und Verbesserung des Lipidprofils an in-vitro-Systemen und in Tiermodellen (OP 111). YH25724 ist ein mit Immunglobulin Fc fusioniertes Protein aus einer GLP-1 – und einer FGF21- (fibroblast growth factor 21) -Variante. Es wurden die cAMP-Aktivierung an CHO-Zellen für den GLP-1–Rezeptor und die Aktivierung des FGF21-Rezeptos durch Bestimmung der Phosphorylierung an HEK293-Zellen erfasst. PK/PD wurden an db/db-Mäusen und Streptototozin-behandelten Mäusen bestimmt. Der Glukosespiegel sank stark ab, ebenso kam es zu einem Gewichtsverlust, der ausgeprägter und anhaltender war als mit Dulaglutid. In der synergistischen Verbesserung der Insulinsekretion und der Insulinsensitivität sehen die Autoren ein beträchtliches Potenzial zur Therapie des Typ-2-Diabetes.

J. Naylor et al aus Cambridge, UK und Gaithersburg, USA schliesslich untersuchten einen neuen, dualen Agonisten für den GIP-/ GLP-1-Rezeptor an den von ihnen mit der CRISP/Cas-9 Technologie hergestellten knock-out – Zelllinien INS-1 832/3 (pankreatischen Betazellen) für den GIP- und den GLP-1-Rezeptor (OP 112). Es zeigte sich, dass das Fehlen eines der beiden Rezeptoren durch den anderen kompensiert werden kann.

Kommentar von Prof. Dr. Helmut Schatz

In der gleichen Sitzung mit dem Titel “Diabetes drugs of the future” wurden auch noch andere neue Wirkprinzipe präsentiert, so von S. Bolze aus der Gruppe von Roden in Düsseldorf das PKL770, ein neuer direkter AMPK-Aktivator (OP 113) und von japanischen Autoren ein Glukokinase-Aktivator mit allerdings nur transienter Betazell-proliferierender Wirkung (114). Ob von diesen neuen Substanzen tatsächlich eine oder auch mehrere zur klinischen Reife gebracht werden können, bleibt abzuwarten. Jedenfalls wird intensiv geforscht.

Literatur:
(1) Europäischer Diabeteskongress München, Sitzung am 14. September 2016: „Diabetes Drugs of the Future”. Orale Präsentationen OP 109-114