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Immuntherapie: vielversprechender Therapieansatz bei Lungenkrebs

Höhere Response-Raten mit Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Substanzen. “In der Onkologie stehen wir vor einem Paradigmenwechsel: bisher haben wir hauptsächlich Tumorzellen im Visier gehabt, ein neues Par

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Höhere Response-Raten mit Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Substanzen.

“In der Onkologie stehen wir vor einem Paradigmenwechsel: bisher haben wir hauptsächlich Tumorzellen im Visier gehabt, ein neues Paradigma zielt auf die Immunzellen und wie man sie einsetzen kann, um Tumorzellen gezielt zu zerstören”, so Prof. dr. Arnaud Scherpereel (Pneumologische Klinik, Universität Lille, Frankreich).

Die Tumorzellen exprimieren Zelloberflächenmoleküle, z.B. CTLA-4 und begrenzen dadurch die weitere T-Zell-Aktivierung. Zusätzlich werden immunsupprimierte Zellen im Tumorstroma erzeugt (z. B. Treg, MSC und TAM2). Tumorzellen können Antigene herunterregulieren, was zu einem Versagen der T-Zell-Erkennung und Aktivierung führt. In der Tumor-Mikroumgebung findet man ein Gleichgewicht zwischen Anti- und Protumor-Immunzellen. Durch die immunologische Therapie verschiebt sich dieses Gleichgewicht in Richtung einer Anti-Tumor-Immunantwort.

Ein vielversprechendes Ziel der Immuntherapie ist es, die Wechselwirkung zwischen dendritischen Zellen und T-Zellen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) zu beeinflussen, z. B. Antikörper gegen CTLA-4 oder gegen PD-L1. Auf diese Weise wird die Immunantwort und die Aktivierung von zytotoxischen T-Lymphozyten verstärkt.

Darüber hinaus haben ICIs einen schädlichen Einfluss auf den Tumorstoffwechsel. Wie Prof. Scherpereel ausführte, erhöht PD-L1 die Glykolyse von Tumorzellen, was zu einer Abnahme der Antitumorfunktion der T-Zellen führt. Bei Patienten, die mit Anti-PD-1-Substanzen behandelt werden, wird dieses metabolische (Un-) Gleichgewicht korrigiert. ICIs sind also eine echte therapeutische Revolution. Anti-PD-1-Antikörper können bei bis zu 18% der Patienten mit Lungenkrebs ein klinisches Ansprechen hervorrufen. Zwei bekannte Anti-PD-1-Substanzen, Pembrolizumab und Nivolumab, erhielten von der US Food and Drug Administration (FDA) die Genehmigung für die Therapie von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungentumoren bei Patienten mit PD-L1-Expression (der mindestens eine Chemotherapie vorangegangen war).

“Durch gezielte Therapie können wir bereits das Gesamtüberleben verbessern. Der große Vorteil der Immuntherapie besteht nun darin, dass wir nicht nur die Überlebensraten erhöhen, sondern zusätzlich höhere Response-Raten erzielen”, erklärt Prof. Scharpereel.

Dies kann durch die Kombination gezielte Therapie mit Immuntherapie durchgeführt werden, eine Strategie, die beim malignen Melanom bereits äußerst erfolgreich angewendet wird. Zukünftige Fragestellungen, die gelöst werden müssen, sind die Identifizierung synergistischer Kombinationen, die Überwindung von Anti-PD-1 Resistenzen und das Finden von prädiktiven Biomarkern für die Wirksamkeit/Toxizität. Darüber hinaus müssen neue Indikationen für die ICIs bewertet werden, wie z. B. First-Line-Stufe 4 bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (adjuvant/neo-adjuvant).

Angesichts der noch recht Kosten der Immuntherapie ist die Auswahl der Patienten extrem wichtig. PD-L1 ist im Moment der vielversprechendste Biomarker, um das klinische Ansprechen auf Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Agenten vorherzusagen, aber methodische Einschränkungen müssen noch gelöst werden, um eine Standardisierung zu ermöglichen. Andere Biomarker könnten helfen, die Wirksamkeit und Toxizität zu prognostizieren.

Text: Dr. Susanne Kammerer. Alle Rechte vorbehalten von Medicom Medical Publishers.

Quelle: Scherpereel A. Begründung und Ziele der Immuntherapie in thorakalen Malignomen. Symposium Präsentation 233. ERS Sitzung, 4. September 2016.

Foto: Juan Gaertner