Adenokarzinom des Magens: Antikörper im Einsatz

Die Prognose des Magenkarzinoms ist trotz innovativer Therapiemodalitäten weiterhin schlecht. First-Line-Therapie ist entweder eine Zweifach-Kombination mit Cisplatin und einem Fluoropyrimidin (Fluorouracil oder Capecitabin) oder eine Dreifach-Kombination (zusätzlich Epirubicin oder Docetaxel).1,3

Das Magenkarzinom ist der vierthäufigste Tumor beim männlichen Geschlecht und der fünfthäufigste Tumor beim weiblichen Geschlecht. 2014 wurden nach Schätzungen der "American Cancer Society" 22.220 Neuerkrankungen diagnostiziert, von denen rund 10.990 tödlich verlaufen sind. Rund 2/3 der Patienten weisen bei Diagnosestellung ein bereits fortgeschrittenes Magenkarzinom mit Metastasierung auf. Die Überlebenszeit beträgt zum Diagnosezeitpunkt im Median noch 10 weitere Monate. Oft ist das Magenkarzinom bei Diagnosestellung nicht resektabel. Die Chemotherapie stellt den Grundpfeiler in der Therapie des fortgeschrittenen Magenkarzinoms dar.1,2

Mit Antikörpern bewaffnet im Kampf gegen die Tumorangiogenese

Pathogenetisch relevant für das Magenkarzinom ist die Angiogenese. Eine VEGF-Überexpression konnte in Zusammenhang gebracht werden mit einer fortgeschrittenen Erkrankung und einer schlechteren Prognose. Bevacizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper und wurde als erstes antiangiogenetisch wirksames Präparat zur Therapie des Magenkarzinoms zugelassen. Es bindet den VEGF-A-Liganden und dessen Rezeptor und greift so entscheidend in die Angiogenese und damit in die Blutversorgung des Tumors ein. Leider konnte die Kombination einer Chemotherapie mit Bevacizumab in einer Phase-III-Studie nicht überzeugen.4 Es zeigte sich keine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit. Ein weiterer humanisierter monoklonaler Antikörper, Ramucirumab, hat die extrazelluläre Domäne des VEGF-Rezeptors selbst zur Zielstruktur. Im Gegensatz zu Bevacizumab führt Ramucirumab in Studien zu einer signifikanten Reduktion der Tumorangiogenese.1,5,6,7

Ramucirumab: Wirkmechanismus

Ramucirumab bindet als rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Immunglobulin G1) an die extrazelluläre Domäne des VEGFR-2. Ramucirumab verhindert auf diese Weise die Bindung von VEGF-Liganden (VEGF-A, VEGF-C und VEGF-D) an den VEGFR-2 und inhibiert so die Tumorangiogenese. Das Biologikum besitzt eine inhibierende Wirkung auf die Entwicklung und Progression des Magenkarzinoms. 1,5,6,7

Studienlage: REGARD und RAINBOW

Die REGARD- und die RAINBOW-Studie sind beides internationale, prospektive, placebo-kontrollierte, doppel-blinde Phase-III-Studien. Die REGARD-Studie untersucht die Wirksamkeit von Ramucirumab in der Therapie des fortgeschrittenen Adenokarzinoms des Magens und des gastroösophagealen Übergangs.8

Im Jahr 2014 wurde eine Studie veröffentlicht, in der Patienten, bei denen die Erst-Linien-Therapie (Platin, Fluoropyrimidin) nicht angeschlagen hat mit Ramucirumab+BSC ("best supportive care") oder einem Placebo+BSC behandelt worden sind. Insgesamt erhielten 238 Patienten intravenöse Ramucirumab-Infusionen (8mg/kg täglich alle 2 Wochen). Die Placebo-Therapiegruppe enthielt 117 Patienten. Im Vergleich zur Placebo-Therapiegruppe (Median: 3,8 Monate) zeigte sich in der Ramucirumab-Therapiegruppe (Median: 5,2 Monate) ein signifikanter Überlebensvorteil. Hinsichtlich der progressionsfreien Überlebenszeit zeigte sich in der Ramucirumab-Therapiegruppe (2,1 Monate) ein signifikanter Unterschied zur Placebo-Therapiegruppe (1,3 Monate). Die Krankheitskontrollrate war mit 49% ebenfalls signifikant höher als in der Placebogruppe mit 23%.8

Die RAINBOW-Studie untersucht die Wirksamkeit von Ramucirumab bei Patienten mit nicht resektablem Magenkarzinom, welches 4 Monate nach Therapiebeginn (Erst-Linien-Therapie) weiterhin Progression gezeigt hat. Die an der Studie partizipierenden Patienten erhielten folgende Therapie im 28-Tage-Zyklus: intravenöse Ramucirumab-Infusionen mit 8mg/kg am Tag 1 und Tag 15 plus intravenöse Paclitaxel-Infusionen mit 80mg/m2 am Tag 1, 8 und 15. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo plus Paclitaxel. Insgesamt nahmen 665 Patienten an der RAINBOW-Studie teil. Wilke et al. 2014. Der primäre Studienendpunkt wurde in der Ramucirumab-Gruppe nach 9,6 Monaten erreicht und in der Placebogruppe nach 7,4 Monaten. Die Krankheitskontrollrate konnte durch die Ramucirumab-Therapie (80%) gegenüber der Placebo-Paclitaxel-Therapiegruppe (64%) signifikant erhöht werden. Die Ramucirumab-Paclitaxel-Therapiegruppe zeigt im Vgl. zur Placebo-Paclitaxel-Therapiegruppe (2,86 Monate) eine Verlängerung des progressionsfreien medianen Überlebens (PFS) auf 4,4 Monate.9

RAINFALL

Bei der RAINFALL-Studie handelt es sich ebenso um eine Phase-III-Studie, in der Ramucirumab als Zweitlinientherapie im klinischen Alltag evaluiert wird. Erstlinientherapie ist Capecitabine und Cisplatin. Es handelt sich auch hier um eine randomisierte Doppelblindstudie. Die Studien-Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs/des Magens erhielten zusätzlich zur Chemotherapie (Erstlinientherapie) Ramucirumab oder ein Placebo. Durch Reduktion der Progression des Adenokarzinoms konnte eine signifikante PFS-Verlängerung erreicht werden. Leider zeigte sich im Hinblick auf die mediane Gesamtüberlebensrate kein signifikanter Vorteil der Ramucirumab-Therapie gegenüber der Kontroll-Gruppe.10

"Expanded Access Program"

Erst vor kurzem wurde in einem koreanischen "Expanded Access Program (EAP)" die Effektivität der Ramucirumab-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom geprüft und 2018 veröffentlicht. Der Ramucirumab-Monotherapiegruppe wurde die Paclitaxel-Ramucirumab-Therapiegruppe entgegengestellt. Von insgesamt 265 Patienten erhielten 228 Patienten Paclitaxel und Ramucirumab und 37 die Ramucirumab-Monotherapie.

Prognostische Faktoren

Die Alkalische Phosphatase, Album und die Neutrophilen-Lymphozyten-Ratio (NLR) wurden in der Studie als prognostische Faktoren für das progressionsfreie mediane Überleben (PFS) herangezogen. Albumin, NLR und die Anzahl der Metastasierungsloci, ein hohes Ascites-Volumen dienten als prognostische Marker für die Gesamtüberlebensdauer.

Nebenwirkungen

In der Paclitaxel-Ramucirumab-Therapiegruppe (46,7%) zeigte sich im Vergleich zur Ramucirumab-Monotherapiegruppe (8,1%) häufiger eine Neutropenie Grad 3-4. 3,1% der Patienten in der Paclitaxel-Ramucirumab-Therapiegruppe erlitten eine Perforation des Gastrointestinaltrakts. Die Paclitaxel-Ramucirumab-Therapiegruppe zeigte eine Krankheitskontrollrate von 66,3%. Die Ramucirumab-Monotherapiegruppe erreichte nur eine Krankheitskontrollrate von 37,8%. Das progressionsfreie mediane Überleben (PFS) lag bei 3,8 Monaten in der Paclitaxel-Ramucirumab-Therapiegruppe und bei 1,8 Monaten in der Monotherapiegruppe. Für die Kombinationstherapiegruppe lag die  Gesamtüberlebensdauer bei 8,6 Monaten. Die Monotherapiegruppe erreicht eine mediane Gesamtüberlebensdauer von 6,4 Monaten.

Das fortgeschrittene Adenokarzinom des Magens und des gastroösophagealen Übergangs hat insgesamt eine relativ kurze Überlebensdauer. Ramucirumab-Infusionen verbessern in verschiedenen Studien das progressionsfreie mediane Überleben (PFS) und die Gesamtüberlebensdauer um einige Monate. Dies gibt den Patienten und den Angehörigen Hoffnung und etwas mehr gemeinsame Zeit.

Es besteht großer Forschungsbedarf im Hinblick auf neue Therapieregime zur Verlängerung des Überlebens der Patienten. Es ist vor allem wichtig, rechtzeitig die Diagnose zu stellen. Der Großteil der Patienten wird ja erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Es ist wichtig die Risikofaktoren in jungen Jahren zu erkennen und weitestgehend zu minimieren. Als Ärzte müssen wir uns da auch an die eigene Nase fassen.

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Referenzen:
1. Ohlendt A. et al. (2015). Ramucirumab: A New Therapy for Advanced Gastric Cancer. J Adv Pract Oncol. 2015; 6(1): 71-75.
2. Chau I. et al. (2004). Multivariate prognostic factor analysis in locally advanced and metastatic esophago-gastric cancer--pooled analysis from three multicenter, randomized, controlled trials using individual patient data. Journal of Clinical Oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2004;22:2395–2403. 
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Gastric cancer. v1.2014. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). 
4. Ohtsu A. et al. (2011). Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study. Journal of Clinical Oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29:3968–3976. 
5. Park D. et al. (2015). Vascular endothelial growth factor a inhibition in gastric cancer. Gastric Cancer : official journal of the International Gastric Cancer Association and the Japanese Gastric Cancer Association. 2015;18:33–42.
6. Spratlin J. et al. (2010). Ramucirumab (IMC-1121B): a novel attack on angiogenesis. Future Oncology (London, England) 2010;6:1085–1094. 
7. Wadhwa R. et al. (2013). Ramucirumab: a novel antiangiogenic agent. Future Oncology (London, England) 2013;9:789–795.
8. Fuchs C. et al. (2014). Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet (London, England) 2014;383:31–39.
9. Wilke H. et al. (2014). Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. The Lancet. Oncology. 2014;15:1224–1235.
10. Fuchs CS. et al. (2018). RAINFALL: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study of cisplatin (Cis) plus capecitabine (Cape) or 5FU with or without ramucirumab (RAM) as first-line therapy in patients with metastatic gastric or gastroesophageal junction (G-GEJ) adenocarcinoma. J Clin Oncol. 36 (Suppl 4S): Abstr 5.
11. Jung M. et al. (2018). Efficacy and tolerability of ramucirumab monotherapy or in combination with paclitaxel in gastric cancer patients from the Expanded Access Program Cohort by the Korean Cancer Study Group (KCSG).

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