Antikörpertherapie auf dem Vormarsch

Die Immuntherapie stellt einen historischen Wendepunkt in der Tumortherapie dar. Die Antikörpertherapie ist auf dem Vormarsch im Bereich der Personalisierten Medizin. Anhaltende Therapieerfolge durch Monotherapien mit verschiedenen Biologika bestätigen dies. Die Sicherheitsprofile der Antikörpertherapie sind meist auch um Einiges milder als die bisher angewandten Chemotherapeutika. Ein weiterer Vorteil ist die bessere Steuerbarkeit der Antikörpertherapie.

Die Immuntherapie stellt einen historischen Wendepunkt in der Tumortherapie dar. Die Antikörpertherapie ist auf dem Vormarsch im Bereich der Personalisierten Medizin. Anhaltende Therapieerfolge durch Monotherapien mit verschiedenen Biologika bestätigen dies.^1,2,3,4 Die Sicherheitsprofile der Antikörpertherapie sind meist auch um Einiges milder als die bisher angewandten Chemotherapeutika. Ein weiterer Vorteil ist die bessere Steuerbarkeit der Antikörpertherapie.

"Cancer-Immunity Cycle"

Abbildung 1: "Cancer-Immunity Circle (mit der freundlichen Genehmigung von: Ph. D. Ira Mellman, Vice President of Research Oncology at Genentech)¹

Genetische und zelluläre Veränderungen führen dazu, dass sich eine Krebszelle morphologisch und metabolisch von den normalen Körperzellen unterscheidet. Die Neoantigene der Krebszelle werden über den MHC I-Komplex an der Zelloberfläche präsentiert. CD8-T-Lymphozyten können die Krebszellen auf diese Weise erkennen und eliminieren. Leider funktioniert das nicht immer so.

Im "Cancer-Immunity-Cycle" (Abb. 1) wird die Balance zwischen Erfassung fremder struktureller Elemente und Vermeidung von Autoimmunität gewahrt.¹ Hemmt die Krebszelle die Detektion durch das Immunsystem, so kann sie ungehindert wachsen und sich ausbreiten. Welche immunologischen Mechanismen führen zu so einer Lücke in den Abwehrmechanismen des betroffenen Organismus?

Immun-Editing

Krebszellen können durch Mutation verschiedene Mechanismen entwickeln um ihre Immunogenität abzuschwächen. Durch Schaffung einer immunsuppressiven Mikroumwelt im Randbereich ihrer Wachstumszone können sie ungehindert expandieren.^{6, 7} Bei der Elimination der Krebszellen können nur die Krebszellen überleben, die es durch Mutation geschafft haben für das Immunsystem "unsichtbar" zu bleiben. ^{7, 8}

Die Hypothese des "Immun-Editing" wurde 2010 in einem Rattenmodell genauer untersucht. Die Forschungsgruppe beimpfte die Versuchstiere mit AY-27-Zellen (Blasenkrebszellen). Zusätzlich wurden kultivierte Blasenkrebszellen und humanes Blasenkrebsgewebe analysiert. Es zeigten sich veränderte morphogenetische und zelluläre Signalwege. Insgesamt konnten 11 der 24 veränderten Signalwege in Verbindung mit dem Abwehrsystem des Wirtsorganismus (T-Zell-Antwort, Killerzellen) gebracht werden.⁷

Tumorzellen agieren aus Nischen heraus

Auch strukturell zeigten die Blasenkrebszellen gewisse Besonderheiten. Die Tumorzellen befanden sich in aus Mikrovilli geformten Nischen, in denen sie vor dem Immunsystem des Wirtsorganismus sicher waren. Diese Beobachtung konnte sowohl beim Rattenmodell als auch beim humanen Blasenkrebsgewebe gemacht werden. Die von Mikrovilli umgebenen Nischen waren durch Desmosomen mit den Nischen der anderen Blasenkrebszellen verbunden. Eine Infiltration durch Lymphozyten konnte in diesen Bereichen nicht beobachtet werden.⁷

"Programmed death ligand (PD-L1)" und sein Rezeptor PD-1

Der Ligand PD-L1 wird in soliden Tumorzellen hochreguliert, um die Zytokinproduktion und zytolytische Aktivität der PD-1+, CD4+ und CD8+ T-Zellen zu hemmen. Das Hochfahren der PD-L1-Exprimierung durch Krebszellen erfolgt über die Aktivierung der onkogenen Signalwege (PI3K (Phosphoinoditid-3-Kinase) und der MAPK (Mitogen-aktivierte Proteinkinase)). Der PD-Ligand 1 kann auch mit B7-1 interagieren und so dessen Bindung an CD28 blockieren. Die Folge ist eine weitere Abschwächung der gegen die Tumorzelle gerichteten Immunantwort.⁹

PD-1

Das "Programmed death 1 (PD-1)"-Protein ist ein inhibitorischer T-Zellrezeptor. Strukturell ähnelt er dem CTLA-4. An PD-1 können die Liganden PD-L1 (B7-H1) und PD-L2 (B7-DC) binden. Im Vergleich zu CTLA-Liganden (CD80(B7-1) und CD86(B7-2)) wird der PD-L1 selektiv durch Tumorzellen und Zellen in ihrer Umgebung als Reaktion auf den Entzündungsstimulus exprimiert.¹³

Wir schlagen zurück

Durch selektive Blockade der PD-L1/B7-1-Interaktion mittels Antikörper konnte in Studien eine verstärkte T-Zell-Antwort generiert werden.^9-12 In vitro und in präklinischen Modellen konnte dadurch die gegen die Tumorzellen gerichtete Immunantwort gesteigert werden.

BMS-936559=IgG4(S228P)

BMS-936559 ist ein humanisierter, monoklonaler Antikörper, der die Bindung des PD-L1 an PD-1 und CD80 verhindert. In einer multizentrischen Phase-I-Studie aus dem Jahr 2012 wurden Patienten mit unterschiedlichen fortgeschrittenen Tumorerkrankungen rekrutiert. Sie erhielten in einem 6-Wochen-Zyklus am 1., 15. und 29. Tag eine intravenöse anti-PD-L1-Antikörper-Infusion. Die Dosis betrug 0,3 bis 10mg/kg KG. Der 6-Wochen-Therapiezyklus wurde wiederholt bis der jeweilige Patient über eine komplette Immunantwort verfügte oder die Krankheit voranschritt.¹³ Insgesamt nahmen 207 Patienten an der Studie teil. Von diesen waren zuvor 75 an einem kleinzelligen Lungenkarzinom, 44 an einem Melanom, 18 an Darmkrebs, 17 an Nierenkrebs, 17 an Ovarialkarzinom, 14 an Pankreaskrebs, 7 an Magenkrebs und 4 an Brustkrebs erkrankt. 9% der Patienten erlitten nach der anti-PD-L1-Antikörpertherapie toxische Effekte vom Schweregrad 3-4. Eine teilweise bis komplette Immunantwort auf die Tumorzellen konnte in 9 der 52 Melanom-Patienten, in 2 der 17 Nierenkrebs-Patienten, in 5 der 49 Lungenkrebs-Patienten und bei 1 der 17 Ovarialkarzinom-Patientinnen beobachtet werden. Die Immunantwort hielt bei 8 von 16 Patienten für >1 Jahr an.¹³

Zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA-4)

Das CTLA-4 ist ein inhibitorischer Rezeptor, der nach Bindung seines Liganden die initialen Stadien der T-Zellaktivierung runterfährt. Das CTLA-4 stellt die erste klinisch validierte Zielstruktur als Kontrollstelle entscheidender zellulärer Signalwege dar.^14-18 Monoklonale Antikörper (anti-CTLA-4) konnten vor allem bei Melanom-Patienten eine Tumorregression herbeiführen. Sie sind jedoch mit immunologisch bedingten Nebenwirkungen vergesellschaftet.

Ipilimumab ist einer dieser anti-CTLA-4-Antikörper. In einer randomisierten Phase-III-Studie zeigte sich eine Verlängerung der Gesamtüberlebensdauer durch Ipilimumab-Therapie. Ipilimumab wurde mittlerweile zur Therapie von Patienten mit Melanom Grad IV zugelassen.¹⁸

Referenzen:
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2. Hamid O. et al. (2013). Safety and tumor responses with lambrolizumab (ant-PD-1) in melanoma. N. Engl. J. Med. 2013.
3. Herbst R.S. et a. (2013). A study of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastativ tumors. J. CLin. Oncol. 31:3000.
4. Topalian S.L. et al. (2012). Safety, activity and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N. Eng. J. Med. 366:2443-2454.
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7. Arum C.J. et al. (2010).Cancer immunoediting from immunosurveillance to tumor escape in microvillus-formed niche: a study of syngeneic orthotopic rat bladder cancer model in comparison with human bladder cancer. Neoplasia. 12(6):434-42.
8. Kalos et al. (2011). T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects, Science Translational Medicine, August 2011.
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11. Yang Y. et al. (2011). The novel costimulatory programmed death ligand 1/B7.1 pathway is functional in inhibiting alloimmune responses in vivo . J Immunol 2011;187:1113-9
12.  Park J.J. et al. (2010). B7-H1/CD80 interaction is required for the induction and maintenance of peripheral T-cell tolerance. Blood 2010;116:1291–8. 
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18. Hodi F.S. et al. (2010). Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med2010;363:711-723[Erratum, N Engl J Med 2010;363:1290.]