Eine Infektion mit dem Ebola-Virus kann unbehandelt bei 25 bis 90% der Erkrankten zum Tode führen. Hilfe naht von zwei Antikörperpräparaten mit unterschiedlicher Herkunft. Die Immunisierung von VelocImmune Mäusen liefert das Antikörperpräparat REGN-EB3. VelocImmune Mäuse sind gentechnisch veränderte Nutztiere, die so modifiziert worden sind, dass sie die Gene des humanen Immunsystem besitzen und humanisierte Antikörper produzieren können. Die drei Antikörper aus dem Antikörperpräparat REGN-EB3 binden an unterschiedliche Epitope des Glykoproteins des Ebola-Virus. So kann die Effektivität gesteigert und das Risiko einer Escape-Mutation des Ebola-Virus minimiert werden.1 Das Antikörperpräparat MAb114 hingegen stammt ursprünglich aus dem Serum eines Überlebenden der Kikwit-Ebola-Viruserkrankung von 1995. MAb114 bindet an eine bestimmte Region der Rezeptorbindungsdomaine des Ebola-Virus. Auch hier besteht ein relativ geringes Risiko einer Escape-Mutation.2
Die randomisierte Ebola-Therapiestudie PALM, die im November 2018 in der Demokratischen Republik Kongo gestartet wurde hat an insgesamt 681 Patientinnen und Patienten mit einer Zaire-Ebola-Virusinfektion die Wirksamkeit und Sicherheit von 4 Therapiearmen untersucht. Die beiden Antikörperpräparate REGN-EB3 und MAb114 wurden jeweils einzeln mit Remdesivir und ZMapp verglichen. Das Virustatikum Remdesivir ist ein Nukleosidanalogon. ZMapp hingegen, welches im Jahr 2015 in der PREVAIL-II-Studie an 72 Probanden untersucht wurde, ist ein Gemisch aus 3 chimären monoklonalen Antikörpern. Die beiden humanen Antikörperpräparate REGN-EB3 und MAb114 waren Remdesivir und ZMapp so deutlich überlegen, dass die PALM-Studie vorzeitig abgebrochen werden konnte. Der Großteil der Patientinnen und Patienten, die eines der humanen Antikörperpräparate innerhalb der ersten 3 Tage nach einer symptomatisch werdenden Infektion mit dem Zaire-Ebola-Virus erhalten hatten überlebten diese Infektion. Abhängig vom Therapiezeitpunkt konnten fast 90% der auf diese Weise behandelten Probanden vor den tödlichen Folgen der Ebola-Erkrankung gerettet werden. Je früher nach Symptombeginn die Infusion mit dem Antikörperpräparat begonnen werden konnte, desto höher war die Überlebenschance.3
Die PALM-Studie untersuchte die Wirksamkeit der 4 verschiedenen Therapieoptionen für die Ebola-Erkrankung nicht nur an Erwachsenen. Zwar waren 74,4% der Probanden über 18 Jahren alt, ein kleiner Anteil- genauer gesagt jeweils rund 13%- besaßen ein Lebensalter von 6-17 Lebensjahren oder waren jünger als 5 Lebensjahre gewesen. Neugeborene, die nicht einmal 7 Tage alt waren, machten einen Anteil von 0.7% aus. 6% der Probandinnen waren zum Zeitpunkt der Studie schwanger gewesen. Eine Koinfektion mit dem Malaria-Erreger lag bei 10% der Probandinnen und der Probanden vor. 25% der Probandinnen und der Probanden waren vor dem Einschluss in die Studie mit dem Impfstoff Ervebo immunisiert worden. In der ZMapp-Therapiegruppe und Remdesivir-Therapiegruppe konnten im Vergleich zu den beiden Therapiegruppen mit den humanen Antikörperpräparaten deutlich höhere Kreatinin- und Aminotransferasewerte im Serum gemessen werden.4,5
Das Antikörperpräparat REGN-EB3 wurde 2016-2017 in einer randomisierten Placebo-kontrollierten doppelverblindeten Dosisfindungsstudie (ClinicalTrials.gov NCT02777151) an insgesamt 24 gesunden erwachsenen Personen untersucht. Die Phase-I-Studie erfolgte in den USA. 18 Probandinnen und Probanden erhielten das Antikörperpräparat und 6 ein Placebo als intravenöse Infusion. 33% der Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmer erlitten Kopfschmerzen nach der intravenösen Infusion des Antikörpergemisches. Keiner der Probandinnen und Probanden verstarb nach Infusion. Antikörper gegen die im Antikörpergemisch enthaltenen Antikörper konnten bei keiner Probandin und keinem Probanden nachgewiesen werden.6 Die systemischen Nebenwirkungen einer MAb114-Infusion, die bei 22% der Probandinnen und Probanden auftraten, waren milde gewesen.7
Im kommenden Beitrag erfahren wir, was es mit dem Kawasaki-ähnlichem Syndrom auf sich hat.
Referenzen:
1. Levine M. M. et al. (2019). Monoclonal Antibody Therapy for Ebola Virus Disease. N Engl J Med 2019; 381:2365-2366.
2. Corti D. et al. (2016). Protective Monotherapy Against Lethal Ebola Virus Infection by a Potently Neutralizing Antibody. Science. 2016 Mar 18;351(6279):1339-42.
3. https://www.rki.de/DE/Content/InfAZ/E/Ebola/Infos_zu_Ebola_im_Kongo_Mangina_08-2018.html
4. Mulangu S. et al. (2019). A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med 2019; 381:2293-2303.
5. The PREVAIL II Writing Group for the Multi-National PREVAIL II Study Team (2016). A Randomized, Controlled Trial of ZMapp for Ebola Virus Infection. N Engl J Med 2016; 375:1448-1456.
6. Sivapalasingam S. et al. (2018). Safety, Pharmacokinetics, and Immunogenicity of a Co-Formulated Cocktail of Three Human Monoclonal Antibodies Targeting Ebola Virus Glycoprotein in Healthy Adults: A Randomised, First-In-Human Phase 1 Study. Lancet Infect Dis. 2018 Aug;18(8):884-893.
7. Gaudinski M. et al. (2019). Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Immunogenicity of the Therapeutic Monoclonal Antibody mAb114 Targeting Ebola Virus Glycoprotein (VRC 608): An Open-Label Phase 1 Study. Lancet. 2019 Mar 2;393(10174):889-898.