Die Pyruvatkinase M2 als Stellschraube autoimmuner Prozesse

Bei der Sarkoidose, MS und bei chronisch entzündlichen Erkrankungen besitzen die Th17.1-Zellen und ihre proinflammatorischen Zytokine eine Schlüsselposition. Die Erlangung eines besseren Verständnisses über diese dysregulierte Immunantwort ist ein essentieller Grundbaustein für eine zielgerichtete personalisierte Medizin.

Der heutige Beitrag befasst sich mit einer erst kürzlich publizierten wissenschaftlichen brasilianischen Studie, die sich mit dem einem Enzym befasst, dass die T-Helferzellen auf die schiefe Bahn bringen kann.1

T-Helfer-Lymphozyten sind entscheidend in die Pathogenese autoimmuner Erkrankungen involviert. Je nachdem, mit welchem Antigen und unter welchen Bedingungen naive T-Helferzellen mit einem Antigen in Kontakt treten, ist eine Differenzierung in diverse Subtypen möglich. Zu diesen Subtypen zählen die Th1-, die Th2-, die Th17- sowie die regulatorischen T-Zellen (Treg). Eine weitere Unterteilung findet in Th17- und Th17.1-Zellen statt. Die letzteren sind am Entstehungsprozess einer ganzen Reihe autoimmuner Krankheiten beteiligt. Bei der Sarkoidose, der Multiplen Sklerose und bei chronisch entzündlichen Erkrankungen besitzen die Th17.1-Zellen und ihre proinflammatorischen Zytokine eine Schlüsselposition. Die Erlangung eines besseren Verständnisses über diese dysregulierte Immunantwort ist ein essentieller Grundbaustein für eine zielgerichtete personalisierte Medizin.

Die Pyruvatkinase M2 wird aus dem autoimmunen Blickwinkel betrachtet

Die Differenzierung und Pathogenität der Th17-Zellen hängt von einer ganz bestimmten metabolischen Reprogrammierung ab, die einen Shift in Richtung der Glykolyse bewirkt. Die Pyruvatkinase M2 kommt innerhalb des menschlichen Organismus im fötalen Stadium sowie im Tumorgewebe vor. Das Enzym dient daher als ein unspezifischer Tumormarker und funktional betrachtet der Glykolyse. Eine Forschungsgruppe aus Brasilien konnte zeigen, dass die Pyruvatkinase M2 neben ihrer Rolle in der Tumorproliferation auch für die Differenzierung der Th17-Zellen und autoimmune Prozesse äußerst relevant ist.1

Metabolische Reprogrammierungsprozesse stehen am Anfang der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten

Wir wissen, dass Th17-Zellen eine wichtige Funktion innerhalb der adaptiven Immunantwort besitzen und dass eine Dysregulation dieser Zellen in Autoimmunerkrankungen resultieren kann. Interleukin-6 und TGF-beta induzieren gemeinsam die Differenzierung der Th17-Zellen. Aktuellen Studienergebnissen zufolge, durchlaufen Immunzellen einen dynamischen metabolischen Reprogrammierungsprozess, um die bioenergetischen und biosynthetischen Grundlagen für die spätere Aktivierung, Proliferation und Differenzierung zu erhalten.

Eine zentrale Rolle hierbei spielt der mTORC1 (mammalian target of rapamycin complex 1) und der HIF1-alpha (hypoxia-inducible factor 1α). Die metabolische Reprogrammierung der Immunzellen in Richtung der aeroben Glykolyse –bei Tumorzellen ist dieses Phänomen als Warburg-Effekt bekannt- besitzt einen großen Stellenwert für die Differenzierung der Th17-Zellen. 2-Deoxyglucose führt zu einer Blockade der Glykolyse und steht in vitro mit einer Hemmung der Th17-Zellen im Zusammenhang.1

Die Fähigkeit zu translozieren ist entscheidend

Die dimere Pyruvatkinase besitzt die Fähigkeit, in den Nukleus zu translozieren, um dort als transkriptionaler Coaktivator die Genexpression zu regulieren. Hierbei interagiert sie u.a. mit dem HIF1-alpha. Die medikamentöse Hemmung der Translokation der Pyruvatkinase M2 in den Nukleus geht mit einer reduzierten aeroben Glykolyse und einer reduzierten Proliferation von Tumorzellen einher.1

Neue therapeutische Möglichkeiten in Sicht

Die Forschungsgruppe aus Brasilien konnte in ihrer experimentellen Studie beobachten, dass die Pyruvatkinase M2 durch Aktivierung von STAT3 die Differenzierung der Th17-Zellen, jedoch nicht der Th1-, Th2- oder Treg-Zellen beeinflussen kann. Eine T-Zell-spezifische Deletion der Pyruvatkinase M2 ging mit einer beeinträchtigten Entwicklung der Th17-Zellen einher. Die Reduktion der Th17-Immunantwort führte im Mausmodell zu einer Abnahme demyelinisierender Prozesse bei autoimmunbedingter Enzephalomyelitis.1

Im kommenden Beitrag lernen wir eine innovative nanobiologische Krebstherapie kennen. Es bleibt spannend.

Referenzen:
1. Damasceno L. E. A. et al. (2020). PKM2 promotes Th17 cell differentiation and autoimmune inflammation by fine-tuning STAT3 activation. J Exp Med. 2020 Oct 5;217(10):e20190613.