Letztes Mal haben wir erfahren, dass das kurzkettige Regulatorprotein IL-17A entscheidend an der akuten Immunreaktion gegen Bakterien und Pilze an Körpergrenzflächen beteiligt ist. Die Th17-Lymphozyten, die natürlichen Killerzellen und die gd-T-Lymphozyten stellen die Quelle des IL-17 im menschlichen Körper dar.1 Im heutigen Blog-Beitrag befassen wir uns mit dem proinflammatorischen Botenstoff, der aufgrund seiner Bedeutung für Autoimmunerkrankungen zur Entwicklung von IL-17-Inhibitoren geführt hat.
Interleukin-17 induziert Zytokine wie Interleukin-6, Granulozyten-Kolonien-stimulierender Faktor und Tumornekrosefaktor-a, Chemokine wie CXCL1, CXCL 2 und CXCL 20, sowie Akute-Phase-Proteine, Komplementfaktoren, Defensine und auch Muzine. Seine antimikrobiellen, proinflammatorischen Eigenschaften sind bei der Infektabwehr an der vordersten Front durchaus erwünscht. Sie können jedoch bei Überproduktion verheerende Folgen mit sich führen. Interessanterweise hängt die Wirkung von IL-17 auch von dessen Zielzellen ab. So reagiert eine Epithelzelle ganz anders auf IL-17 als eine Zelle hämatopoetischen Ursprungs.2
Interleukin-17-A besitzt auf alle mesenchymalen Zellen in unterschiedlicher Ausprägung einen proinflammatorischen Effekt. Dies beruht vor allem auf der Aktivierung und Migration von Neutrophilen. Die Aktivierung von Chemokin CCL20 fördert zusätzlich hierzu die Migration von unreifen dendritischen Zellen, sowie Th-17-Zellen.3 Die von IL-17A in Gang gesetzten Signalkaskaden induzieren nicht nur die Immunreaktion, sondern halten diese auch aufrecht. Durch einen Feedback-Mechanismus wird wiederum von den zuvor aktivierten Th-17-Zellen und den lokal ansässigen mesenchymalen Zellen die IL-17-Produktion in großem Maße gefördert.4 Interleukin-17A entfaltet seine Wirkung vor allem lokal. Gelangt es in die Blutbahn, so besitzt es auch einen Effekt auf die Endothelzellen. Innerhalb der Blutbahn kann Interleukin-17A in Kombination mit dem TNF-a eine Thrombusbildung begünstigen. Nach Herzinfarkt ist bei den betroffenen Patienten ein erhöhtes IL-17-Level messbar. Der Botenstoff kann durch seinen Effekt auf Muskelzellen die kardiale Dysfunktion sogar noch weiter fördern.5-7
Seine Überproduktion während chronischer Entzündungsreaktionen konnte in Zusammenhang mit autoimmunologischen und auch nicht-autoimmunologischen Erkrankungen gebracht werden. IL-17A spielt bei der Induktion und Aufrechterhaltung des immunologischen Backgrounds der Psoriasis eine wichtige Rolle. Es setzt die Signalkaskaden in Gang, die mit den destruktiven Gelenkveränderungen bei der rheumatoiden Arthritis assoziiert sind.8
Bei dem Krankheitsbild der Psoriasis beeinflusst Interleukin-17 innerhalb der Haut und der Gelenke Keratinozyten, Neutrophile, Fibroblasten, Endothelzellen, Osteoklasten, Chondrozyten, und Osteoblasten. Diese Zellen werden durch den Botenstoff zur Produktion von proinflammatorischen Zytokinen und antimikrobiellen Peptiden stimuliert.8
Innerhalb der Gelenke führt IL-17A zur Ausschüttung von IL-6 durch Synoviozyten. Erhöhte Interleukin-6-Konzentrationen können die Homöostase physiologischer Prozesse aus dem Gleichgewicht bringen und die Initiierung/Progression von Autoimmunerkrankungen begünstigen. Als zentraler Koordinator der Immunantwort erhöht es die Proliferation und das Überleben von Immunzellen, sowie die Antikörperproduktion durch B-Lymphozyten. Die normale Serumkonzentration des zirkulierenden IL-6 liegt bei gesunden Individuen im Bereich zwischen 1 pg/ml und ca. 16 pg/ml. Bei der rheumatoiden Arthritis können in der Synovialflüssigkeit IL-6-Werte gemessen werden, die das 1000-fache der Normwerte weit überschreiten. IL-17A-Inhibitoren können hier eingreifen, bevor es zu dieser gesteigerten Immunantwort mit ihren destruktiven Folgen kommen kann.9-14
Im menschlichen Körper steht Interleukin-17A im Mittelpunkt der Abwehr von Bakterien und Pilzen an Grenzflächen. Es verwundert also nicht, dass eine Therapie mit IL-17A-Inhibitoren bei einigen Patienten mit einer erhöhten Infektionsrate für bakterielle sowie Pilzinfektionen einhergehen kann. Dies lässt sich auch durch einen gewissen Wegfall der Neutrophilenaktivierung erklären.
Die erhöhte Infektionsgefahr bei einer IL-17A-Reduktion konnte auch bei Erkrankungen wie dem Autosomal-dominanten Hyper-IgE-Syndrom (AD-HIES) mit einem Stat3-Transkriptionsdefekt sowie Erkrankungen des Th17-Signalwegs beobachtet werden. Bei dem AD-HIES handelt es sich um einen primären Immundefekt, der durch die Trias Serum IGE über 2000 IU/ml, rezidivierenden Pneumonien sowie rezidivierenden Staphylokokken-Hautabszesse auffällt.15
In den nächsten beiden Beiträgen lernen wir die verschiedenen Therapieoptionen autoimmuner Erkrankungen mittels IL-17-Inhibitoren, sowie eine mögliche "Demaskierung" chronisch entzündlicher Darmerkrankungen durch IL-17-Inhibitoren kennen.
Referenzen:
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2. Gaffen S. L. et al. (2010). Interleukin‐17 and its target genes: mechanisms of interleukin‐17 function in disease. Immunology. 2010 Mar;129(3):311-21.
3. Chabaud M. et al. (2001). Enhancing effect of IL-1, IL-17, and TNF-alpha on macrophage inflammatory protein-3alpha production in rheumatoid arthritis: regulation by soluble receptors and Th2 cytokines. J Immunol 2001;167:6015–20.
4. Noack M. et al. (2016). Interaction among activated lymphocytes and mesenchymal cells through podoplanin is critical for a high IL-17 secretion. Arthritis Res Ther 2016;18:148.
5. Hot A. et al. (2012). Combination of IL-17 and TNFalpha induces a pro-inflammatory, pro-coagulant and pro-thrombotic phenotype in human endothelial cells. Ann Rheum Dis 2012;71:768–76.
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7. Chevrel G. et al. (2003). Interleukin-17 increases the effects of IL-1 beta on muscle cells: arguments for the role of T cells in the pathogenesis of myositis. J Neuroimmunol 2003;137:125–33.
8. Blauvelt A. et al. (2018). The Immunologic Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis Pathogenesis. Clin Rev Allergy Immunol. 2018 Dec;55(3):379-390. doi: 10.1007/s12016-018-8702-3.
9. Fischer C. P. et al. (2006). Interleukin-6 in acute exercise and training: what is the biological relevance? Exerc Immunol Rev. 2006;12:6-33.
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14. Miossec P. et al. (2017). Update on interleukin-17: a role in the pathogenesis of inflammatory arthritis and implication for clinical practice. Immunogenomics and Inflammation Research Unit EA 4130, Department of Immunology and Rheumatology, University of Lyon, Lyon, France
15. Chandesris M.-O. et al. (2013). Autosomal Dominant STAT3 Deficiency and Hyper-IgE Syndrome Molecular, Cellular, and Clinical Features From a French National Survey. Medicine (Baltimore). 2012 Jul; 91(4): e1–19.