Eine Dysfunktion der intestinalen Barriere ist von großer pathogenetischer Relevanz für verschiedene chronische Erkrankungen des Menschen. So verwundert es nicht, dass das intestinale Mikrobiom und die intestinale Barrierefunktion auch Einfluss auf Erkrankungen des atopischen Formenkreises zu haben scheinen. Der heutige sowie die folgenden Blog-Beiträge setzen sich mit genau dieser Thematik auseinander und decken im Detail Einflussfaktoren, pathogenetische Zusammenhänge und die jeweiligen Krankheitsfolgen auf.
Der menschliche Organismus lebt mit seinem Mikrobiom im symbiotischen Gleichgewicht. Es verwundert daher nicht, dass das humane Mikrobiom für den Gesundheitszustand des Menschen mitverantwortlich ist. Es besiedelt die Hautoberfläche, das Intestinum, die oberen Atemwege und den Urogenitaltrakt. Es stellt einen Schutzwall vor der Infektion mit pathogenen Keimen dar. Die größte Artenvielfalt findet sich mit über 1000 Bakterienstämmen im menschlichen Dickdarm. Die hier symbiotisch mit uns zusammenlebenden Bakterien erfüllen essentielle Funktionen in der Regulation von Metabolismus und Immunsystem. Durch die Produktion kurzkettiger Fettsäuren sind sie Energielieferant für die Darmepithelzellen, produzieren Vitamine, verdrängen durch die Produktion von beta-Defensin pathogene Keime und wirken entzündungshemmend über Butyrat.
Im Körper gibt es verschiedene Barrieren, die uns vor der Außenwelt schützen. Eine Diskontinuität des Epithels liegt bei der atopischen Dermatitis, dem Asthma, der chronischen Rhinosinusitis mit nasalen Polypen, dem Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa vor. In diesen Fällen kommt es zur Erleichterung der Allergenpenetration mit den uns bekannten gesundheitlichen Folgen.1
Beginnen wir bei den oberen Atemwegen (Nasenhöhlen und Rachen). Hier befindet sich eine Armee von spezialisierten Epithelzellen. Der Grundpfeiler der Barrierefunktion wird von den Tight Junctions gebildet. Es ist bekannt, dass die Epithelzellen der oberen Atemwege in der Lage sind auch selbst Antigene aufzunehmen, wenn zuvor die Tight Junctions durch z.B. Rhinoviren aufgebrochen worden sind. Im Mukus zersetzen körpereigene Proteasen die aufgenommenen Aeroallergene, die dann in einem Mix mit mikrobiellen Produkten eine ganz andere Wirkung auf Immunzellen entfalten können. Die Integrität der Barrierefunktion kann auch durch die intrinsische proteolytische Aktivität der Allergene selbst gestört werden. Wir wissen, dass auch der Einfluss von Feinstaubpartikeln die Wirkung von Allergenen potenzieren kann. Ein Zusammenspiel verschiedener Faktoren, wie der zuletzt genannten endet schließlich in der Passage der Allergene und dem in-Gang-Setzen der ersten Schritte der allergischen Reaktion. Die Epithelzellen können den Prozess durch die Rekrutierung von Immunzellen und das Erschaffen eines proinflammatorisches Mikroenvironment noch weiter anheizen.1-3
In den letzten Jahrzehnten ist die Anzahl an Atopikern in der Bevölkerung drastisch gestiegen. Forscher setzen daher alles daran, herauszufinden, womit dies zusammenhängen kann. Bisher war die Hygienehypothese das überzeugendste Konzept gewesen, um die in den letzten Jahren zunehmende Anzahl an Allergikern in der Bevölkerung zu erklären. Diese basiert auf verschiedenen epidemiologischen Studien, die allesamt eines gemein haben: Die Exposition gegenüber bakteriellen Umweltkomponenten in der frühen Kindheit geht mit einem reduzierten Risiko, an einer Erkrankung aus dem atopischen Formenkreis zu erkranken, einher. So besitzt nach diesem Konzept ein Einzelkind in einer urbanisierten Umgebung ohne Kontakt zu Haustieren ein höheres Heuschnupfen-Risiko als ein Kind einer mehrköpfigen Familie in ländlicher Umgebung, am besten noch mit einem Hund im Haushalt.4,5
In der Stellungnahme der Kommission Umweltmedizin zur Hygienehypothese heißt es, dass dieser “protektive Effekt der Hundehaltung in der frühen Kindheit“ in Metaanalysen nicht belegt werden konnte.6,7 Kritikpunkte am “Bauernhofeffekt“ lieferte eine Studie aus dem Jahr 2006, die aufgezeigt hat, dass der Effekt von Bioaerosolen aus der Intensivtierhaltung bei Kindern atopischer Eltern mit einer erhöhten Prävalenz für Asthma einhergeht.8
Auf der Suche nach möglichen Ursachen für den Anstieg der Anzahl an Allergikern kommt nun das intestinale Mikrobiom ins Spiel. Der urbanisierte moderne Lebensstil und der erhöhte Hygienestandard beeinflusst auch das intestinale Mikrobiom. Dieses wiederum kann indirekt diejenigen Immunzellen hemmen, die an der Entstehung atopischer Erkrankungen beteiligt sind. Eine Studie aus dem Jahr 2013 konnte sogar zeigen, dass die bakterielle Diversität des intestinalen Mikrobioms in den frühen Kindheitsjahren das IgE-Level für das restliche Leben modulieren kann. Mehr dazu nächstes Mal.9
Referenzen:
1. Golebski K. et al. (2012). The multi‐faceted role of allergen exposure to the local airway mucosa. Allergy. 2013 Feb;68(2):152-60. doi: 10.1111/all.12080. Epub 2012 Dec 13.
2. Kojima T. et al. (2013). Regulation of tight junctions in upper airway epithelium. Biomed Res Int. 2013;2013:947072. doi: 10.1155/2013/947072. Epub 2012 Dec 29.
3. Lee S.Y. et al. (2013). Allergic diseases and air pollution. Asia Pac Allergy. 2013 Jul; 3(3): 145–154.
4. Asher M. I. et al. (1995). International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur Respir J 1996; 8:483-491.
5. Strachan D. P. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989; 299:1259-1260.6. https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/UmweltKommission/Stellungnahmen_Berichte/Downloads/stellungnahme_hygienehypothese.pdf?__blob=publicationFile
7. Chen C. M. et al. (2010). The role of cats and dogs in asthma and allergy- a systematic review. 2010 Jan; 213 (1): 1-31.
8. Hoopmann M. et al. (2006). Associatons between bioaerosols coming from livestock facilities and asthmatic symptoms in children. Gesundheitswesen 2006; 68(8-9): 575-84.
9. Cahenzli J. et al. (2013). Intestinal microbial diversity during early-life colonization shapes long-term IgE levels. 2013 Nov 13;14(5):559-70.