Zur Hemmung der Lymphangiogenese/Angiogenese kommen in der Ophthalmologie und der Onkologie verschiedene Wirkstoffe zum Einsatz. Der Multi-Target-Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib hemmt den VEGF-Rezeptor, den PDGF-Rezeptor, den Stammzellfaktor-Rezeptor (c-kit) und die Rezeptor-Tyrosinkinase Ret.1
Der Tyrosinkinase-Inhibitor eignet sich sowohl durch seine antitumorösen als auch seine antiangiogenen Eigenschaften zur Therapie unterschiedlicher onkologischer Erkrankungen. Er wird eingesetzt als First-Line-Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom und bei Intoleranz einer Imatinib-Therapie oder Krankheitsprogression bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren.
Ein Review aus dem Jahr 2007 berichtet von Sunitinib auf dem Weg zum First-Line-Therapeutikum.2
Das Nierenzellkarzinom macht rund 3% der Tumorerkrankungen des Erwachsenen aus. Histologisch dominiert das klarzellige Nierenzellkarzinom mit 75%. Ein Drittel der Patient weist bei Diagnosestellung bereits Fernmetastasen auf. 25 bis 50% der Patienten, die mittels Nephrektomie therapiert worden sind, entwickeln im weiteren Krankheitsverlauf Metastasen. Leider überlebt die Hälfte der Patienten mit Metastasen das erste Jahr nicht. Die 5-Jahresüberlebensrate bei metastasiertem Nierenzellkarzinom beträgt nur 10%. Das Nierenzellkarzinom ist häufig therapieresistent gegen Chemo- und Strahlentherapie. Die First-Line-Standardtherapie für das metastasierte Nierenzellkarzinom war bisher die Immuntherapie mit Interferon-a/Interleukin-2 gewesen. Die Ansprechrate auf diese Therapie lag jedoch nur bei 6-20%.2,3
Das stark vaskularisierte Nierenzellkarzinom ist assoziiert mit einer Inaktivierung des von-Hippel-Lindau-Gens. Das von-Hippel-Lindau-Gen ist in Hypoxie-induzierte Signalkaskaden involviert. Die VHL-Genprodukte ubiquitinieren den Transkriptionsfaktor HIF-1a (Hypoxie-induzierter Faktor) und steuern so dessen Konzentration. Dieser Faktor führt durch die VEGF-Expression zur Angiogenese. Die Expression des EGFR (Epidermal Growth Factor), PDGF (Platelet-derived Growth Factor) und Erythropoetin werden ebenfalls durch HIF-1a angekurbelt. Das VHL-Tumorsuppressorprotein steuert normalerweise den Abbau des Transkriptionsfaktor HIF-1a. Die Mutation im VHL-Gen führt daher zur gesteigerten Angiogenese. Dies erklärt auch die hohe Vaskularisation des Nierenzellkarzinoms. Greift man nun hier ein, indem man die VEGF- und PDGF-Signalkaskade medikamentös hemmt, so geht dies mit einem Progressionsstop des Tumors einher.2
In einer Phase-I-Studie (Dosisfindung) aus dem Jahr 2006 erhielten insgesamt 28 Patienten 50-150 mg Sunitinib pro Tag. Bei einer Dosis von ≥ 75 mg pro Tag zeigten sich reversible Nebenwirkungen: Fatigue, arterielle Hypertonie und Dermatitis. Daher wurde 50 mg als empfohlene Dosis festgelegt. Dieser Studie folgte eine Phase-II-Studie mit 63 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, bei denen die zytokin-basierte Immuntherapie nicht angeschlagen hat. Die Studienteilnehmer erhielten 50 mg Sunitinib täglich für 4 Wochen mit einer anschließenden Pause von 2 Wochen. Die Therapie dauerte 9 Monate an. 40% der Patienten zeigten eine partielle Antwort auf den Wirkstoff und 28% wiesen für mehr als 3 Monate Krankheitsstabilität auf. Das Ganze wurde serologisch über angiogene Biomarker überwacht. Am Ende jedes Behandlungszyklus zeigte sich eine erhöhte VEGF-Konzentration bei erniedrigter sVEGFR-2-Konzentration.2
In einer weiteren Phase-II-Studie wurden insgesamt 106 Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, fehlgeschlagener zytokin-basierter Immuntherapie und Z.n. Nephrektomie mit Sunitinib behandelt. 34% der Patienten zeigten eine partielle Tumorantwort und 29% Krankheitsstabilität für 3 Monate. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Fatigue, arterielle Hypertension, Stomatitis, Dermatitis und Diarrhoe. Serologisch konnte eine Neutropenie bei 16%, eine Thrombozytopenie bei 6% und eine Anämie bei 6 % der Patienten mit der Sunitinib-Therapie in Verbindung gebracht werden. Vor allem bei Stomatitis und Fatigue erfolgte eine Dosisreduktion auf 25-37,5 mg täglich. Im Anschluss hieran erfolgte eine Phase-III-Studie. In der First-Line-Zulassungsstudie wurde Sunitinib mit Interferon-a verglichen. Die Ansprechrate von Sunitinib lag bei 31%, die von Interferon-a bei lediglich 6%. Auch die mediane Zeit bis zur Tumorprogression war in der Sunitinib-Gruppe mit 11 Monaten signifikant länger als in der Interferon-a-Therapiegruppe (5 Monate).2
Die First-Line-Therapie mit Sunitnib wurde in einer im Jahr 2018 veröffentlichten Studie durch eine neue Immuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab überholt.4 Mehr dazu nächstes Mal.
Referenzen:
1. Detry B. et al. (2013). Sunitinib inhibits inflammatory corneal lymphangiogenesis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013 May 3;54(5):3082-93.
2. Le Tourneau C. et al. (2007). Sunitinib: a novel tyrosine kinase inhibitor. A brief review of its therapeutic potential in the treatment of renal carcinoma and gastrointestinal stromal tumors (GIST). Ther Clin Risk Manag. 2007 Jun; 3(2): 341–348.
3. https://leitlinienprogramm-onkologie.de/uploads/tx_sbdownloader/LL_Nierenzell_Kurzversion_1.1.pdf
4. Motzer R. J. et al. (2018).Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2018; 378:1277-1290.