Die Lymphangiogenese spielt eine entscheidende Rolle für das Transplantatüberleben, da sie den afferenten Arm des Immunreflexbogens darstellt. Von besonderem Interesse sind daher auch die ihr zugrundeliegenden molekularen Mechanismen. Hier gibt es die Möglichkeit, durch gezielte Blockade der Lymphangiogenese therapeutisch einzugreifen.
Im murinen Hornhauttransplantationsmodell überzeugt VEGF-TrapR1R2, welches sowohl die Lymphangiogenese als auch die Angiogenese inhibiert. Der experimentelle Einsatz des Antikörpers (mF4-31C1) und des Integrin α5β1-Inhibitors (JSM6427) geht mit einem verlängerten Transplantatüberleben nach Hornhauttransplantation einher. Auch die lösliche Form des VEGF-Rezeptors-2 ist im Stande, die Lymphangiogenese selektiv zu hemmen. Diese Ergebnisse geben Hoffnung für die Hornhauttransplantation bei Hochrisikoaugen! Der heutige Beitrag widmet sich dem Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib.
VEGF-Antikörper (Bevacizumab, Ranibizumab), Aptamere (Pegaptanib) und Tyrosinkinase-Inhibitoren (Sunitinib, Sorafenib, Vatalanib) haben alle das gleiche Ziel: die Blockade der Lymphangiogenese/Angiogenese zur Erlangung eines verlängertes Hornhauttransplantatüberlebens.
Eine Studie aus dem Jahr 2013 setzt sich mit dem Einfluss von Sunitinib auf die korneale Lymphangiogenese und Angiogenese auseinander. Sunitinib gehört zur Wirkstoffgruppe der Multi-Target-Tyrosinkinase-Inhibitoren. Dieser Arzneistoff ist in der Lage den VEGF-Rezeptor, den PDGF-Rezeptor, den Stammzellfaktor-Rezeptor (c-kit) und die Rezeptor-Tyrosinkinase Ret zu hemmen.1
Sunitinib findet bisher seinen Einsatz bei der Therapie verschiedener Tumoren. Hierzu zählen nicht resezierbare/metastasierte maligne gastrointestinale Stromatumore (nach erfolgloser Imatinib-Therapie), das fortgeschrittene/metastasierte Nierenkarzinom sowie nicht resezierbare/metastasierte pankreatische neuroendokrine Tumore. Mehr dazu im Beitrag von nächster Woche.2,3
Die Forschungsarbeit von Kodera et al. brachte die antilymphangiogene Wirkung von Sunitinib durch Blockade des VEGF-Rezeptors 3 bereits ans Licht. Kodera et al. verwendeten hierfür ein murines Brustkrebsmodell.4 In Hornhäuten von Kaninchen konnte ein antiangiogener Effekt von Sunitinib durch VEGF-Rezeptor-2-Hemmung nachgewiesen werden.5 Auf Basis dieser Datenlage hat die Forschungsgruppe um Detry die antilymphangiogene Wirkung dieses Arzneistoffes genauer unter die Lupe genommen. Die Forschungsgruppe konnte mit ihrer experimentellen Studie zeigen, dass Sunitinib in vivo die Lymphangiogenese in einem viel stärkeren Ausmaß als bisher angenommen hemmen kann. Die Rekrutierung von F4/80+ Zellen spielt hierbei die entscheidende Rolle.1
In der experimentellen Studie der Forschungsgruppe um Detry bestand die Versuchstiergruppe aus 6 Wochen alten männlichen C57BL/6-Mäusen. Eine Neovaskularisation der Hornhaut wurde mittels Kauterisation induziert. Natürlich erhielten die Versuchstiere hierfür zuvor eine intraperitoneale Anästhesie mit Ketaminhydrochlorid und Xylazin. Nach dem tierschutzkonformen Töten der Versuchstiere konnte die nun neovaskularisierte Hornhaut zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen werden. Anschließend wurde diese in 70%-iger alkoholischer Lösung eine Stunde bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die immunhistochemische Doppelmarkierung kornealer Blut- und Lymphgefäße erfolgte mit Antikörpern gegen LYVE-1 (Endothelialer Hyaluronsäurerezeptor 1 der Lymphgefäße) und CD31 (Angiogenesemarker). Anschließend wurde das Ganze durch eine Markierung mit einem fluoreszierenden Sekundärantikörper sichtbar gemacht.1
Nach Kauterisation zeigen sich in unbehandelten murinen Hornhäute bereits nach 3 Tagen die ersten lymphatischen Strukturen. Zwischen dem 7. und 21. Tag ist die höchste Lymphgefäßdichte zu verzeichnen. Die tägliche medikamentöse Gabe von Sunitinib 40mg/kg führte bei den Versuchstieren zu einer signifikant geringeren Lymphgefäßdichte im Vergleich zur untherapierten Gruppe: Am 6. und 17. Tag nach Kauterisation zeigte sich eine signifikant erniedrigte Lymphgefäßdichte in der Sunitinib-Gruppe. Dies lässt sich durch die früh einsetzende inhibitorische Wirkung von Sunitinib auf die Lymphgefäßsprossung und Elongation der Lymphgefäße erklären.1
Auch die Angiogenese konnte durch Sunitinib erfolgreich gehemmt werden. Die Hornhäute der Versuchstiere wurden jeweils am 6., 11. und am 17. Tag nach Kauterisation entnommen und immunhistochemisch gefärbt. Am 17. Tag nach Kauterisation zeigte sich im Vergleich zur Kontrollgruppe eine deutlich reduzierte Blutgefäßdichte in der Sunitinib-Gruppe. Der Wirkmechanismus des Arzneistoffes kann wie folgt erklärt werden: Sunitinib hemmt die Elongation der Gefäße und führt zusätzlich hierzu zu ihrer Regression.1
Im Beitrag von nächster Woche erfahren wir, wie genau Sunitinib in der Therapie von Krebspatienten eingesetzt wird.
Referenzen:
1.Detry B. et al. (2013). Sunitinib inhibits inflammatory corneal lymphangiogenesis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013 May 3;54(5):3082-93.
2. Rinzivillo M. et al. (2018). Sunitinib in patients with pre-treated pancreatic neuroendocrine tumors: A real-world study. Pancreatology. 2018 Mar;18(2):198-203.
3. Cabel L. et al. (2018). Drug monitoring of sunitinib in patients with advanced solid tumors: a monocentric observational French study. Fundam Clin Pharmacol. 2018 Feb;32(1):98-107.
4. Kodera Y. et al. (2011). Sunitinib inhibits lymphatic endothelial cell functions and lymph node metastasis in a breast cancer model through inhibition of vascular endothelial growth factor receptor 3. Breast Cancer Res . 2011; 13: R66.
5. Perez-Santonja J. J. et al. (2010). Inhibition of corneal neovascularization by topical bevacizumab (anti-VEGF) and sunitinib (anti-VEGF and anti-PDGF) in an animal model. Am J Ophthalmol . 2010; 150: 519-528.