VEGF-Trap, VEGF- und Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Therapie

Im Beitrag von letzter Woche stand die Rolle der Lymphangiogenese bei der Transplantatabstoßung in einem sonst immunprivilegierten Organ im Fokus. Der Effekt der Angiogenese und der Lymphangiogenese auf die Transplantatabstoßung konnte durch den Einsatz kleiner Moleküle separat voneinander untersucht werden. Der heutige Beitrag widmet sich der therapeutischen Bedeutung von VEGF-Trap, VEGF- sowie Tyrosinkinase-Inhibitoren.

Bisher fanden topische Steroide, Laserkoagulation, subkonjunktivale Bevacizumab-Injektionen Anwendung bei der Therapie präexistenter kornealer Gefäßstrukturen. Der Therapieerfolg hierbei hängt von der Größe der Gefäßstrukturen ab, da größere Gefäße leichter rekanalisieren können.2 Verschiedene Studien setzen sich mit dem therapeutischen Einsatz antilymphangiogener Substanzen auseinander.

VEGF-Trap: Gibt es in Zukunft Hoffnung für Hochrisikoaugen?

VEGF-Inhibitoren und VEGF-Trap finden heutzutage vor allem in der Therapie von Tumoren und neovaskulärer Erkrankungen Anwendung. Jeder Wirkstoff zeichnet sich durch besondere Eigenschaften aus. Die VEGF-Falle ist ein rekombinantes Fusionsprotein: Durch Kombination des Fc-Fragments von Immunglobulin G mit der bindenden Domäne des löslichen VEGF-Rezeptors erhält man VEGF-Trap. Das Besondere an der VEGF-Falle ist, dass sie verschiedeme VEGF-Isoformen binden kann. Ihren therapeutischen Einsatz findet VEGF-Trap in der Onkologie und in der Ophthalmologie.1-7

Aflibercept: VEGF-Trap mit unzähligen Einsatzmöglichkeiten

Bei der Therapie der neovaskulären Makuladegeneration und des metastasierten kolorektalen Karzinoms wird die VEGF-Trap Aflibercept bereits erfolgreich eingesetzt. Aflibercept besteht aus den bindenden Domänen des VEGF-Rezeptor 1 und 2 sowie Fc-Fragments von Immunglobulin G.6,7,9

VEGF-TrapR1R2 überzeugt im murinen Hornhauttransplantationsmodell

Die VEGF-TrapR1R2 ist einer experimentellen Studie aus dem Jahr 2012 zufolge sogar noch effektiver als die bisher angewandten VEGF-Inhibitoren (monoklonale Antikörper).7,8,9 Im Auge hemmt VEGF-TrapR1R2 sowohl die Lymphangiogenese als auch die Angiogenese.1-7 Eine Studie aus dem Jahr 2010 konnte zeigen, dass eine durch bFGF induzierte Hornhautvaskularisation mittels intraperitonealer VEGF-TrapR1R2-Gabe im murinen Modell in Schach gehalten werden konnte.3 In murinen Augen mit einem relativ normalen Abstoßungsrisikoprofil (avaskuläres Empfängerbett) konnte mit dem Einsatz des VEGF-TrapR1R2 ein verlängertes Transplantatüberleben erreicht werden.1,3

mF4-31C1 und JSM6427: Hemmung der Lymphangiogenese

Durch Einsatz des Antikörpers (mF4-31C1) gegen VEGFR3 konnte die Forschungsgruppe um Dietrich eine selektive Hemmung der Lymphangiogenese und damit ein verlängertes Transplantatüberleben erreichen. Auch der Einsatz des Integrin α5β1-Inhibitors (JSM6427) ging mit einem erfolgreichen Transplantatüberleben bei Hochrisikosituation einher.1 Die Ergebnisse geben Hoffnung für die Hornhauttransplantation bei Hochrisikoaugen!

Monomere lösliche Form des VEGF-R2 hemmt selektiv Lymphangiogenese

Bei murinen Hornhauttransplantaten, bei denen präexistente Lymphgefäße vorhanden sind führt eine Behandlung mit dem monomeren löslichen VEGF-R2 (75kDa) zur selektiven Hemmung der Lymphangiogenese.10 Die wissenschaftliche Arbeit von Albuquerque et al. konnte zeigen, dass eine lösliche Form des VEGF Rezeptors 2 vor allem an den VEGF-C-Liganden bindet und so selektiv die Lymphangiogenese hemmen kann. Für den Liganden VEGF-A besteht eine lediglich geringe Affinität.10

Die VEGF-R2-Hemmstoffe sind nicht alle gleich

Der Therapieversuch mit exogenem, löslichen VEGF-R2 und Antikörper gegen VEGF-R2 führte hinsichtlich der Blockade der Lymphangiogenese bisher zu widersprüchlichen Ergebnissen.11-14 VEGF-R2-Antikörper werden in klinischen Studien zur Hemmung der Tumorangiogenese bei Brust-, Ovarial-, Prostata-, Nieren-, Leber- und Hautkrebs getestet. Sie zeigen jedoch kaum Wirkung gegen die Lymphangiogenese. Die rekombinante (mit einem Fc-Teil fusionierte) Form und die dimere lösliche Form des VEFG-R2 können im Gegensatz zu der monomeren Form weiterhin an den VEGF-A-Liganden binden und führen zu einem damit unerwarteten Ergebnis, der Hemmung der Angiogenese. Lediglich die monomere Form hemmt selektiv die Lymphangiogenese und bleibt somit ein Hoffnungsträger für Hochrisikohornhauttransplantationen.

Im nächsten Beitrag lernen wir den Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib kennen. Er findet bereits Anwendung in der Krebstherapie und ist Forschungsmittelpunkt verschiedener Studien zur Hornhauttransplantation.15-18

Referenzen:

  1. Dietrich T. et al. (2010). Cutting edge: lymphatic vessels, not blood vessels, primarily mediate immune rejections after transplantation.J Immunol. 2010 Jan 15;184(2):535-9.
  2. Hsu C.C. et al. (2015). Corneal neovascularization and contemporary antiangiogenic therapeutics. Journal of the Chinese Medical Association. Volume 78, Issue 6, June 2015, Pages 323-330.
  3. 3.Oliviera H.B. et al. (2010). VEGF TrapR1R2 suppresses experimental corneal angiogenesis. Eur J Ophthalmol. 2010 Jan-Feb; 20(1): 48–54.
  4. Yu L. et al. (2011). Comparing protein VEGF inhibitors: In vitro biological studies. Biochem Biophys Res Commun. 2011 May 6;408(2):276-81.
  5. Saishin Y. et al. (2003). VEGF-TRAP(R1R2) suppresses choroidal neovascularization and VEGF-induced breakdown of the blood-retinal barrier. J Cell Physiol. 2003 May;195(2):241-8.
  6. Al-Halafi A.M. et al.(2014). Vascular endothelial growth factor trap-eye and trap technology: Aflibercept from bench to bedside. Oman J Ophthalmol. 2014 Sep-Dec; 7(3): 112–115. 
  7. Syed Y. Y. et al. (2015). Aflibercept: A Review in Metastatic Colorectal Cancer. Drugs. 2015 Aug;75(12):1435-45.
  8. Holash J. et al. (2002). VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 20; 99(17): 11393–11398. 
  9. Sarwar S. A. et al. (2016). Fusions Proteins: Aflibercept (VEGF Trap-Eye). Dev Ophthalmol. 2016;55:282-94.
  10. 10. Albuquerque R. J. et al. (2009). Alternatively spliced vascular endothelial growth factor receptor-2 is an essential endogenous inhibitor of lymphatic vessel growth. Nat Med. 2009 Sep;15(9):1023-30.
  11. Ebos, J.M.L. et al. (2004). A Naturally Occurring Soluble Form of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 Detected in Mouse
    and Human Plasma. Mol. Cancer Res. 2:315.
  12. Ebos, J.M.L. et al. (2008). Vascular Endothelial Growth Factor–Mediated Decrease in Plasma Soluble Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Levels as a Surrogate Biomarker for Tumor Growth. Cancer Res. 68:521
  13. Goldman, J. et al. (2007). Cooperative and redundant roles of VEGFR-2 and VEGFR-3 signaling in adult lymphangiogenesis FASEB J. 21:1003.
  14. Sini et al. (2008). Inhibition of Multiple Vascular Endothelial Growth Factor Receptors (VEGFR) Blocks Lymph Node Metastases but Inhibition of
    VEGFR-2 Is Sufficient to Sensitize Tumor Cells to
    Platinum-Based Chemotherapeutics. Cancer Res. 68:1581.
  15. Detry B. et al. (2013). Sunitinib inhibits inflammatory corneal lymphangiogenesis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013 May 3;54(5):3082-93.
  16. Oudard S. et al. (2011). Sunitinib for the treatment of metastatic renal cell carcinoma. Cancer Treat Rev. 2011 May;37(3):178-84.
  17.  Le Tourneau C. et al. (2007). Sunitinib: a novel tyrosine kinase inhibitor. A brief review of its therapeutic potential in the treatment of renal carcinoma and gastrointestinal stromal tumors (GIST). Ther Clin Risk Manag. 2007 Jun; 3(2): 341–348.
  18. Méjean A. et al. (2018). Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Aug 2;379(5):417-427.
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