Im Beitrag von letzter Woche stand die Rolle der Lymphangiogenese bei der Transplantatabstoßung in einem sonst immunprivilegierten Organ im Fokus. Der Effekt der Angiogenese und der Lymphangiogenese auf die Transplantatabstoßung konnte durch den Einsatz kleiner Moleküle separat voneinander untersucht werden. Der heutige Beitrag widmet sich der therapeutischen Bedeutung von VEGF-Trap, VEGF- sowie Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Bisher fanden topische Steroide, Laserkoagulation, subkonjunktivale Bevacizumab-Injektionen Anwendung bei der Therapie präexistenter kornealer Gefäßstrukturen. Der Therapieerfolg hierbei hängt von der Größe der Gefäßstrukturen ab, da größere Gefäße leichter rekanalisieren können.2 Verschiedene Studien setzen sich mit dem therapeutischen Einsatz antilymphangiogener Substanzen auseinander.
VEGF-Inhibitoren und VEGF-Trap finden heutzutage vor allem in der Therapie von Tumoren und neovaskulärer Erkrankungen Anwendung. Jeder Wirkstoff zeichnet sich durch besondere Eigenschaften aus. Die VEGF-Falle ist ein rekombinantes Fusionsprotein: Durch Kombination des Fc-Fragments von Immunglobulin G mit der bindenden Domäne des löslichen VEGF-Rezeptors erhält man VEGF-Trap. Das Besondere an der VEGF-Falle ist, dass sie verschiedeme VEGF-Isoformen binden kann. Ihren therapeutischen Einsatz findet VEGF-Trap in der Onkologie und in der Ophthalmologie.1-7
Bei der Therapie der neovaskulären Makuladegeneration und des metastasierten kolorektalen Karzinoms wird die VEGF-Trap Aflibercept bereits erfolgreich eingesetzt. Aflibercept besteht aus den bindenden Domänen des VEGF-Rezeptor 1 und 2 sowie Fc-Fragments von Immunglobulin G.6,7,9
Die VEGF-TrapR1R2 ist einer experimentellen Studie aus dem Jahr 2012 zufolge sogar noch effektiver als die bisher angewandten VEGF-Inhibitoren (monoklonale Antikörper).7,8,9 Im Auge hemmt VEGF-TrapR1R2 sowohl die Lymphangiogenese als auch die Angiogenese.1-7 Eine Studie aus dem Jahr 2010 konnte zeigen, dass eine durch bFGF induzierte Hornhautvaskularisation mittels intraperitonealer VEGF-TrapR1R2-Gabe im murinen Modell in Schach gehalten werden konnte.3 In murinen Augen mit einem relativ normalen Abstoßungsrisikoprofil (avaskuläres Empfängerbett) konnte mit dem Einsatz des VEGF-TrapR1R2 ein verlängertes Transplantatüberleben erreicht werden.1,3
Durch Einsatz des Antikörpers (mF4-31C1) gegen VEGFR3 konnte die Forschungsgruppe um Dietrich eine selektive Hemmung der Lymphangiogenese und damit ein verlängertes Transplantatüberleben erreichen. Auch der Einsatz des Integrin α5β1-Inhibitors (JSM6427) ging mit einem erfolgreichen Transplantatüberleben bei Hochrisikosituation einher.1 Die Ergebnisse geben Hoffnung für die Hornhauttransplantation bei Hochrisikoaugen!
Bei murinen Hornhauttransplantaten, bei denen präexistente Lymphgefäße vorhanden sind führt eine Behandlung mit dem monomeren löslichen VEGF-R2 (75kDa) zur selektiven Hemmung der Lymphangiogenese.10 Die wissenschaftliche Arbeit von Albuquerque et al. konnte zeigen, dass eine lösliche Form des VEGF Rezeptors 2 vor allem an den VEGF-C-Liganden bindet und so selektiv die Lymphangiogenese hemmen kann. Für den Liganden VEGF-A besteht eine lediglich geringe Affinität.10
Der Therapieversuch mit exogenem, löslichen VEGF-R2 und Antikörper gegen VEGF-R2 führte hinsichtlich der Blockade der Lymphangiogenese bisher zu widersprüchlichen Ergebnissen.11-14 VEGF-R2-Antikörper werden in klinischen Studien zur Hemmung der Tumorangiogenese bei Brust-, Ovarial-, Prostata-, Nieren-, Leber- und Hautkrebs getestet. Sie zeigen jedoch kaum Wirkung gegen die Lymphangiogenese. Die rekombinante (mit einem Fc-Teil fusionierte) Form und die dimere lösliche Form des VEFG-R2 können im Gegensatz zu der monomeren Form weiterhin an den VEGF-A-Liganden binden und führen zu einem damit unerwarteten Ergebnis, der Hemmung der Angiogenese. Lediglich die monomere Form hemmt selektiv die Lymphangiogenese und bleibt somit ein Hoffnungsträger für Hochrisikohornhauttransplantationen.
Im nächsten Beitrag lernen wir den Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib kennen. Er findet bereits Anwendung in der Krebstherapie und ist Forschungsmittelpunkt verschiedener Studien zur Hornhauttransplantation.15-18
Referenzen: