Wie die Lymphangiogenese den Schutzwall des Auges einreißt

Der heutige Beitrag widmet sich den Mechanismen der Transplantatabstoßung in einem immunprivilegierten Organ. Die Bedeutung der Lymphangiogenese auf das Hornhauttransplantatüberleben in einer sonst avaskulären Hornhaut liegt im wissenschaftlichen Fokus.

Seit dem Spätsommer behandeln wir spannende Themen aus dem Gebiet der Transplantationsimmunologie. Im letzten Beitrag sind wir den Mechanismen des Immunprivilegs des Auges auf die Schliche gekommen. Besonders faszinierend war die TGF-β-vermittelte Verwandlung einer antigenpräsentierenden mononukleären Zelle des peripheren Blutes zum suppressiven Phänotyp hin.

Die Lymphangiogenese als Wegbereiter der Transplantationsabstoßung im Auge: Der afferente Arm des Immunreflexbogens

Lymphgefäße ermöglichen den antigenpräsentierenden Zellen den Transport von Antigenen zur nächstgelegenen Lymphknotenstation. Sie stellen somit den ersten entscheidenden Schritt auf dem Weg zur Transplantatabstoßung dar. Ihnen folgt eine Immunkaskade, die letztendlich in der Destruktion des allogenen Transplantats resultieren kann. Im Rahmen der Wundheilung stellen die Angiogenese und die Lymphangiogenese einen physiologischen Prozess dar.

Die so neu entstandenen Gefäße sind besonders an den Wundrändern anzutreffen und stellen die Grundvoraussetzung für eine intakte Heilung nach operativem Trauma dar. Die Ergebnisse verschiedener Forschungsgruppen belegen, dass die Lymphangiogenese, die über die Wundheilung hinausgeht mit einer allogenen Transplantationsabstoßung vergesellschaftet ist. Hierzu gibt es zahlreiche Studien aus dem Bereich der Herz- und Nierentransplantation. Hierbei handelt es sich jedoch nicht wie beim Auge um immunprivilegierte Organe. Es ist daher äußerst interessant zu erfahren, welchen Einfluss die Lymphangiogenese im Auge hat und mit welchen immunologischen Mechanismen des Auges sie konfrontiert wird.

Die Hornhaut: Ein Vorzeigemodell in der Transplantationsimmunologie

Wir wissen ja, dass das Auge ein eher immunsuppressiver Mikrokosmos ist. Durch seinen unter normalen Umständen bestehenden avaskulären Status eignet sich die Hornhaut ideal, um den Einfluss der Lymphangiogenese auf die Transplantatabstoßung zu untersuchen. Der wissenschaftlichen Datenlage zufolge liegt das Risiko für eine Abstoßung bei Avaskularität bei rund 10%. Bei Hochrisikoaugen, d.h. bei einer vaskularisierten Hornhaut liegt das Risiko für eine Abstoßung bei 50-100%!1,2

Wer trägt die Schuld an einer Transplantatabstoßung im menschlichen Auge: Die Angiogenese oder die Lymphangiogenese?

Eine Studie aus dem ophthalmologischen Bereich setzt sich genau mit dieser Frage auseinander. In einem murinen Hornhautmodell hat die Forschungsgruppe den Einfluss der Angiogenese und Lymphangiogenese auf die Transplantatabstoßung untersucht. Die Spenderhornhäute (C57BL/6) wurden entweder in ein avaskuläres inflammatorisches, ein nicht-entzündliches avaskuläres, ein mit Blutgefäßen vaskularisiertes oder ein mit Blut- und Lymphgefäßen vaskularisiertes Empfängerbett transplantiert. Möglich war dies durch selektive Hemmung der Lymphangiogenese mit kleinen Molekülen. Anschließend wurde das Transplantatüberleben der verschiedenen Gruppen miteinander verglichen.1

Mit kleinen Molekülen ans Ziel

Die selektive Hemmung der Lymphangiogenese konnte durch Blockade des VEGF-Rezeptors 3 erreicht werden. Hierzu wurden kleine Moleküle - Integrin alpha-5-Antagonisten - verwendet.

Das Oberflächenprotein Integrin alpha 5 ist ein Zelladhäsionsmolekül. Gemeinsam mit Integrin beta-1 ist es in der Lage einen heterodimeren Rezeptor zu bilden. Bestimmte Integrine spielen eine wichtige Rolle bei der Angiogenese und Lymphangiogenese. Sie ermöglichen die Endothelzellmigration und das Endothelzellüberleben.2,3,4,5

Lymphgefäße: Der unsichtbare Feind

Die Ergebnisse der Forschungsgruppe bestätigen, dass die Lymphangiogenese bei der Transplantatabstoßung eine größere Rolle spielt als die Angiogenese. Das mit Blutgefäßen zuvor vaskularisierte Empfängerbett und das avaskuläre Empfängerbett schnitten hinsichtlich des Transplantatüberlebens ähnlich gut ab. Das größere Problem stellten die Lymphgefäße dar. Die Hornhäute, die in ein Hornhautbett mit bereits vorhandenen Lymphgefäßen transplantiert wurden, zeigten im Vergleich zu den beiden zuvor genannten Gruppen ein signifikant niedrigeres Transplantatüberleben.1

Drei Angriffspunkte im Kampf gegen die Transplantatabstoßung

Eine selektive, am besten ausschließlich lokal wirkende Inhibition der Lymphangiogenese könnte hier Abhilfe schaffen. Die Entwicklung einer geeigneten Therapiestrategie setzt die Kenntnisse über die drei wichtigsten strukturellen Komponenten der Abstoßungsreaktion voraus. Die Lymphgefäße stellen den afferenten Arm des Immunreflexbogens dar, da sie Antigene und Immunzellen vom Transplantat zur nächstgelegenen Lymphknotenstation leiten. Dort aktiviert werden die Immunzellen über die Blutgefäße wieder zum Ort des Geschehens zurückgeschickt. Damit lässt sich leicht erklären, aus welchem Grund die Hornhäute, die in ein mit Lymphgefäßen prävaskularisiertes Empfängerbett transplantiert wurden, signifikant kürzer überlebt haben.1

Anti-Integrin-alpha-5-Antagonisten: Hoffnung für vaskularisierte Hornhäute

Bereits im Mai 2007 wurden Ergebnisse einer anderen bahnbrechenden Studie zur Hemmung der inflammatorischen Lymphangiogenese mittels Anti-Integrin alpha 5 Antagonisten auf der ARVO veröffentlicht. Integrin alpha 5 ist sowohl auf Lymphendothelzellen als auch auf Makrophagen anzutreffen. In einem murinen Hornhautmodell (inflammatorisch vaskularisiertes Empfängerbett) führte eine Therapie mit Anti-Integrin alpha 5 Molekülen (JSM6427) zu einer statistisch signifikanten Reduktion des vom Limbus ausgehenden Lymphgefäßwachstums. Auf die CD-11b-positiven Makrophagen hatte die Therapie interessanterweise keinen Einfluss.6

Nächste Woche lernen wir die therapeutische Bedeutung von VEGF-TrapR1R2 kennen.

Referenzen:
1. Dietrich T. et al. (2010). Cutting edge: lymphatic vessels, not blood vessels, primarily mediate immune rejections after transplantation, J Immunol. 2010 Jan 15;184(2):535-9.
2. Cursiefen C. et al. (2003). Corneal lymphangiogenesis: evidence, mechanisms, and implications for corneal transplant immunology. Cornea. 2003 Apr;22(3):273-81.
3. Avraamides C. et al. (2008). Integrins in angiogenesis and lymphangiogenesis. Nat Rev Cancer. 2008 Aug; 8(8): 604–617.
4. Sheppard D. et al. (2002). Endothelial integrins and angiogenesis: not so simple anymore. J Clin Invest. 2002 Oct 1; 110(7): 913–914. 
5. Kim S. et al. (2000). Regulation of angiogenesis in vivo by ligation of integrin α5β1 with the central cell binding domain of fibronectin. Am J Pathol. 2000;156:1345-1362.
6. Dietrich T. et al. (2007). Effect of Integrin Alpha 5 Inhibition on Lymphangiogenesis and Recruitment of CD11b-Positive Macrophages in a Murine Model of High-Risk Keratoplasty. ARVO Annual Meeting Abstract, May 2007.

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