Checkpoint-Inhibitor-Pneumonitis: viel häufiger als gedacht?

Mit einer immunvermittelten Pneumonitis ist beim onkotherapeutischen Einsatz der neuen Checkpoint-Inhibitoren möglicherweise häufiger zu rechnen als bislang vermutet.

Die Zeiten sind aus pneumologischer Sicht nicht gerade langweilig. Dafür sorgt auch die therapeutische Dynamik in der Onkologie. Sie betrifft uns bzw. die Lungen unserer Patienten in doppelter Hinsicht: Die Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) etwa bieten neue Behandlungsoptionen unter anderem beim nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC). Gleichzeitig sind damit neue Gefahren durch eine pneumologische Nebenwirksamkeit verbunden.

Was denken Sie, wie häufig ist mit einer Checkpoint-Inhibitor-Pneumonitis (CIP) bei Antikörper-behandelten NSCLC-Patienten zu rechnen: 1%, 5%, 10% oder 20%?

Retrospektive Studie mit praxisnäheren Daten

Bisher lagen zur Beantwortung dieser Frage nur die Berichte aus klinischen Studien mit den "bremslösenden" Immuntherapeutika vor, in denen eine Häufigkeit von 3–5% beobachtet wurde. In der Praxis ist die Inzidenz der Pneumonitis als immunvermittelte Nebenwirkung (immune-related adverse event = irAE) möglicherweise viel höher. Darauf weist eine kürzlich publizierte Untersuchung1 hin. Die retrospektive Kohortenstudie mit 205 Patienten stammt von der renommierten Johns Hopkins University School of Medicine in Baltimore (Maryland, USA).

Hohe Morbidität und Mortalität bei höhergradiger Pneumonitis

Das Ergebnis: 19% der mit PD-1- bzw. PD-L1-Inhibitoren behandelten NCCLC-Patienten entwickelten eine CIP. Die Pneumonitis trat häufiger auf bei ICI-Kombinationstherapie und bei Patienten mit squamöser oder anderer nichtadenokarzinöser Tumorhistologie. Es wurde ein weites Zeitfenster für den Beginn der Pneumonitis-Symptome beobachtet (Median: 82 Tage). Das Ausmaß der CIP erreichte in fast der Hälfte der Fälle Grad 3 (44%; Grad ≤ 2: 36%; Grad 4: 5%; Grad 5: 13%). Mit einer höhergradigen CIP waren, unabhängig vom Immunsuppressionsgrad, eine hohe Morbidität und Mortalität verbunden. Unter Behandlung mit hochdosierten Steroiden konnte bei über der Hälfte (56%) der betroffenen Patienten eine Besserung oder Komplettremission der CIP erzielt werden.

Behandlung mit Kortikoiden

In dem als PDF-Download beziehbaren Kongressvortrag "Nebenwirkungsmanagement der Immuntherapie – State of the Art AGO 2017" wird die Häufigkeit der CIP mit 3,5% angegeben. Symptome sind trockener Husten und Dyspnoe, in der Bildgebung zeigt sich eine interstitielle Pneumonie. Bei Grad 1 wird Beobachtung, symptomatische Therapie und Fortführung der PD-L-Therapie empfohlen, bei Grad 2 (Dyspnoe zusätzlich zu radiologischen Zeichen) Prednison 1–2 mg/kg KG oral mit Ausschleichen bei Symptombesserung. Bei schwerer Dyspnoe mit Sauerstoffbedarf (Grad 3) wird zu Methylprednisolon 2 mg/kg KG i.v. geraten. Im Falle der Besserung wird mit oralem Kortison ausgeschlichen, bei Persistenz oder Verschlechterung sollte eine immunsuppressive Therapie erfolgen. "PD-L dauerhaft" heißt es zudem.

Erneuter ICI-Einsatz nach CIP?

Ob am ICI-Einsatz trotz (wiederholter) Pneumonitis tatsächlich festgehalten werden sollte, ist allerdings fraglich. Die japanischen Autoren eines im letzten Jahr publizierten Kasuistik-Beitrags2 schreiben: "Mit Prednisolon lassen sich irAEs effektiv behandeln. Es ist jedoch nicht geklärt, wie oder ob Nivolumab Patienten verabreicht werden sollte, nachdem bei diesen ein irAE aufgetreten ist."

In dem Case Report werden zwei CIP-Fälle nach Nivolumab-Behandlung dargestellt. In Fall 1 entsprach das CT-Muster einer kryptogenen organisierenden Pneumonie, in Fall 2 einer diffusen alveolären Schädigung (DAD). Eine orale Kortikoid-Therapie führte bei beiden Patienten zur Abnahme des Lungenschattens im CT. Nach erneuter Nivolumab-Gabe kam es in Fall 2 zum Pneumonie-Rezidiv. Die Autoren halten es deshalb für "schwierig", CIP-Patienten mit DAD-Muster im CT "erneut mit Nivolumab zu behandeln, auch wenn orale Kortikosteroide ihre Symptome lindern."

Risikofaktoren: Bestrahlung, Lungenerkrankung und Kombinationstherapie

In einer im August veröffentlichten Fall-Kontroll-Studie3 aus China (55 Fälle, 110 Kontrollen) wurden folgende Risikofaktoren für eine Pneumonitis nach Anti-PD-1-Behandlung als signifikant ausgemacht: vorausgehende Thorax-Bestrahlung, vorbestehende Lungenerkrankung und Kombinationstherapie (nicht dagegen Raucherstatus oder primärer Lungenkrebs). Die Autoren empfehlen, auf diese Faktoren zu achten, um die ICI-Behandlungssicherheit und -effektivität zu erhöhen.

Bewusstsein schärfen, weitere Studien auflegen

Angesichts des rasanten Aufschwungs der ICI-Therapie (für deren grundlegende Vorarbeiten in diesem Jahr der Medizin-Nobelpreis vergeben wurde) sind neben einem geschärften Bewusstsein unter Onkologen und Pneumologen weitere Studien wünschenswert: um die Pharmakovigilanz zu erhöhen, die Risikostratifizierung zu verbessern und die Diagnostik- und Behandlungsalgorithmen bei dieser potenziell lebensbedrohlichen Komplikation weiterzuentwickeln.    

Referenzen:
1. Suresh K et al. Pneumonitis in Non-Small Cell Lung Cancer patients receiving Immune Checkpoint Immunotherapy: incidence and risk factors. J Thorac Oncol 2018. doi:10.1016/j.jtho.2018.08.2035
2. Imafuku K et al. Two Cases of Nivolumab Re-Administration after Pneumonitis as Immune-Related Adverse Events. Case Rep Oncol 2017;10:296–300 (Übersetzung: https://doi.org/10.1159/000478675)
3. Pengfei C et al. Risk factors for pneumonitis in patients treated with anti‐programmed death‐1 therapy: A case‐control study. Cancer Med 2018;7(8):4115-20

Abkürzungen:
AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie
PD-1 = PD-1-Rezeptor (programmed cell death protein 1)
PD-L1 = PD-1-Ligand (programmed death-ligand 1; Synonym: CD274)

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