Pneumopathologisches Muster bei letalen COVID-19-Verläufen

Heidelberger Pathologen identifizieren eine charakteristische Sequenz der Lungenschädigung bei letalen COVID-19-Verläufen. Daraus lässt sich u.a. der mögliche Nutzen einer stringenten Thromboseprophylaxe ableiten.

Heidelberger Pathologen identifizieren eine charakteristische Sequenz der Lungenschädigung bei letalen COVID-19-Verläufen. Daraus lässt sich u.a. der mögliche Nutzen einer stringenten Thromboseprophylaxe ableiten.

Neben Epidemiologen sind in Corona-Zeiten auch die Pathologen besonders gefragt. Wir haben im Blog u.a. auf die JAMA-Publikation aus der Patho des Augsburger Uniklinikums hingewiesen. Bei einer Serie von zehn Obduktionen wurden ungewöhnlich schwere und teilweise irreversible Schädigungen des Lungengewebes von verstorbenen (und überwiegend vorher nicht invasiv beatmeten) COVID-19-Patienten gefunden und als Todesursache bewertet.

Augsburg: "Lungenschädigungen offensichtlich nicht Komplikation der Beatmung"

"Die wichtigste Erkenntnis aus der ersten Analyse ist, dass die beschriebenen Lungenschädigungen offensichtlich nicht eine Komplikation der Beatmung darstellen. Vielmehr entstehen sie unabhängig von dieser intensivmedizinischen Maßnahme am ehesten direkt durch die virale Schädigung. Alle Patienten litten an schweren Grunderkrankungen, die jedoch nicht unmittelbar zum Tod führten", kommentierte der Augsburger Patho-Chef Prof. Bruno Märkl die Ergebnisse in der Pressemitteilung des Klinikums.

Heidelberg: Charakterisierung der fatalen pneumopathologischen Sequenz

Nun wird in einer online first im Deutschen Ärzteblatt publizierten Originalarbeit über eine Serie von 13 Obduktionen am Universitätsklinikum Heidelberg berichtet.1 Hier steht die genauere Charakterisierung der histomorphologischen Veränderungen der Lungenschädigung und der fatalen Pathosequenz bei COVID-19  im Vordergrund, um daraus Therapieansätze ableiten zu können. Dafür wurden Obduktionsprotokoll und -technik an die Fragestellung angepasst und die in standardisierter Form erhobenen Befunde mithilfe der Patientenakten in den klinischen Kontext gesetzt.

Wenn Sie sich fragen sollten, wie die überschaubare Anzahl von 13 Fällen zustande kommt: Das sind die klinisch-pathologisch obduzierten zwei Drittel (76%) der 17 SARS-CoV-2-positiven Patienten, die "während des Gipfels der pandemischen COVID-19-Welle" am Heidelberger Uniklinikum verstarben. Die drei Frauen und zehn Männer hatten ein mittleres Alter von 74,6 Jahren (Spanne: 41–90 Jahre) und einen mittleren Body-Mass-Index von 26,7 kg/m². Klinisch relevante Vorerkrankungen waren in zehn Fällen bekannt, am häufigsten arterielle Hypertonie (n = 8), koronare Herzerkrankung (n = 6) und Typ-2-Diabetes. An einer COPD waren zwei der verstorbenen Patienten erkrankt.

Trotz kleiner Fallzahl: "Spektrum der COVID-19-Manifestationen" erfasst

Von den vier nicht invasiv beatmeten Verstorbenen lehnten drei eine klinisch indizierte Intubation und invasive Beatmung ab und wurden stattdessen palliativ behandelt. Die mittlere Hospitalisierungszeit betrug ebenso wie die mittlere Dauer der invasiven Beatmung rund 16 Tage (Spannen: 1–33 Tage bzw. 6–31 Tage). Vom Beginn der Symptome bis zum Tod der Patienten vergingen im Schnitt drei Wochen (Spanne: 6–40 Tage).

Mit ihren Charakteristika ähnelt die Heidelberger Kohorte "anderen berichteten Fallserien und den demografischen Charakteristika der in Deutschland schwer an COVID-19 erkrankten Patienten", wie die Autoren betonen. Sie sind deshalb davon überzeugt, dass ihre Studie trotz der begrenzten Fallzahl und dem monozentrischen Design "das Spektrum der COVID-19-Manifestationen" widerspiegelt.

Was haben die "mindestens vier Pathologen" nun herausgefunden, die die histologischen Schnittpräparate mikroskopierten und beurteilten?

Alveoläre Schädigung durch herdförmige kapilläre Mikrothrombenbildung

Es zeigten sich frühe, fleckförmig im Lungenparenchym manifestierte Veränderungen, die mit den von Radiologen beschriebenen prämortalen Bildgebungsbefunden2 korrelierten. Dabei handelt es sich um Mikrothrombosierungen alveolärer Kapillaren mit assoziierter fokaler Fibrinexsudation in die Alveolen, offenbar verursacht durch den mikrovaskulären Schaden.

Dieses charakteristische pneumopathologische Muster schätzen die Pathologen bei zwölf Patienten "zumindest im Wesentlichen" als todesursächlich ein. Nur ein Patient war nicht dem Coronavirus, sondern einer unteren intestinalen Blutung im Rahmen einer Divertikulitis erlegen, „nachdem er weitere therapeutische Maßnahmen abgelehnt hatte“ – drei Tage nach dem Weaning und unmittelbar vor der geplanten Entlassung.

Den Heidelberger Autoren zufolge führt die durch herdförmige kapilläre Mikrothrombenbildung bedingte sequenzielle alveoläre Schädigung vor oder nach Induktion von Fibrosierungen des Lungenparenchyms zum Exitus. Eine diffuse Lungenschädigung war ausschließlich bei invasiv beatmeten Patienten zu beobachten. Natürlich können bei einem letalen COVID-19-Verlauf mit geschädigter Lunge noch andere Faktoren eine Rolle spielen, etwa das Zusammenwirken von pulmonaler Schädigung und akutem Rechtsherzversagen. Waren neben alveolären kapillären Mikrothrombosen auch Zeichen einer akuten Rechtsherzinsuffizienz nachweisbar, postulierten die Pathologen eine kardiopulmonale Todesursache.

Extrapulmonale Veränderungen: Fehlanzeige

Interessanterweise fanden sie im Unterschied zu einer kürzlich publizierten Studie bei den 13 obduzierten Patienten weder tiefe Beinvenenthrombosen noch makroskopisch sichtbare Thromboembolien der Pulmonalarterien. Dazu könnte möglicherweise der Umstand beigetragen haben, dass neun von ihnen während der stationären Behandlung eine antikoagulative Behandlung in therapeutischer Dosierung erhielten. Auch sonst fanden die Pathologen in keinem anderen Organ entzündliche Veränderungen oder Mikrothromben und mithin keine morphologisch fassbaren extrapulmonalen Veränderungen, die sie COVID-19 hätten zuordnen können. Allerdings wurde, abgesehen von einer Patientin mit klinisch relevanter neurologischer Symptomatik, auf eine Hirnsektionen verzichtet, um die Aerosol- und Staubbildung zu verringern.

Die Heidelberger Ergebnisse lassen darauf schließen, dass die mikrovaskuläre Lungenstrombahn bei schwer an COVID-19 erkrankten Patienten frühzeitig geschädigt wird., was als ein wesentlicher Pathomechanismus die Progression der Erkrankung fördert. Im Hinblick auf die ambulante Versorgung und Nachkontrolle ist zu bedenken, dass dieser Mechanismus möglicherweise auch zu persistierenden Lungenschäden nach einem nichtletalen Erkrankungsverlauf führt.

Die Schädigung der Lungenstrombahn könnte nach Ansicht der Autoren auch als ein pathophysiologischer Erklärungsansatz für die klinische Konstellation dienen, in der Patienten bereits frühzeitig eine erniedrigte Sauerstoffsättigung bei noch nahezu normaler Dehnbarkeit der Lunge aufweisen.

Stringente Thromboseprophylaxe: von RKI empfohlen

Last not least und für die klinische Praxis relevant sind die Hinweise auf den möglichen Nutzen einer stringenten Thromboseprophylaxe zur Minderung der Anzahl schwerer Verläufe, die sich aus den Obduktionsbefunden ergeben. Wie die Autoren der Heidelberger Studie schreiben, bleibt es offen, "ob die mikrovaskuläre Erkrankung Folge des Endothelzellschadens, einer erhöhten Thrombogenität bzw. COVID-19-assoziierten Koagulopathie oder eines Zusammenwirkens dieser Faktoren ist". Bei einigen der obduzierten Patienten war zudem nicht auszuschließen, dass  sie durch ihre Vorerkrankungen für eine mikrovaskuläre Endothelschädigung der pulmonalen Strombahn prädisponiert waren. Das betrifft etwa einen Patienten mit pulmonaler Vorschädigung bei dilatativer Kardiomyopathie sowie die beiden COPD-Patienten.

In den laufend aktualisierten RKI-Hinweisen zur Erkennung, Diagnostik und Therapie von Patienten mit COVID-19 (PDF; Stand: 04.07.2020) wird jedenfalls unter "Allgemeine Maßnahmen bei stationärer Versorgung" als dritter Punkt aufgeführt: "Konsequente Einleitung einer Thromboseprophylaxe, ggf. therapeutische Antikoagulation unter Berücksichtigung des möglichen Blutungsrisikos."

Referenzen:
1. Kommoss FKF et al. Pathologie der schweren COVID-19-bedingten Lungenschädigung – Hinweise auf Mechanismen und therapeutische Ansätze. Dtsch Arztebl Int 2020;117:500-6
2. Bernheim A et al. Chest CT cindings in coronavirus disease-19 (COVID-19): relationship to duration of infection. Radiology 2020;295:200463

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