Von dem schwierigen Weg zu neuen Antibiosen

Fehl- und Übergebrauch von Antibiotika in der Human- und Tiermedizin haben uns in die Situation eines ständigen Wettlaufs gebracht: die Zunahme von multiresistenten Keimen ist alarmierend, während in den letzten 50 Jahren nur wenige neue Arten von Antibiotika entwickelt worden sind.

Fehl- und Übergebrauch von Antibiotika in der Human- und Tiermedizin haben uns in die Situation eines ständigen Wettlaufs gebracht: die Zunahme von multiresistenten Keimen ist alarmierend, während in den letzten 50 Jahren nur wenige neue Arten von Antibiotika entwickelt worden sind. 

Die meisten Antibiotika der letzten drei Jahrzehnte sind Abwandlungen von Substanzen, die schon zuvor entdeckt waren. Eine gänzlich neue Klasse von Antibiotika hat es seit den 80er Jahren nicht mehr gegeben. 

Warum werden so wenige, wirklich neuartige Antibiotika verfügbar?

Ein Grund dafür, dass sich unterdes viele Pharmaunternehmen von Antibiotika abgewendet haben und der Markt eingeschlafen ist, liegt darin, dass die Unternehmen riesige Summen investieren müssten, um ein neues Medikament auf den Markt zu bringen, aber weder ihre Kosten decken noch einen Gewinn erzielen können. "Dies ist der einzige Bereich der pharmazeutischen Wissenschaft, in dem man ein Medikament auf den Markt bringt, von dem eigentlich gewollt ist, dass es nicht zu oft eingesetzt wird", erklärt Anand Anandkumar, CEO von Bugworks, einem Biopharma-Start-up-Unternehmen, das sich der Entdeckung neuer Antibiotika widmet.1 

Nach Angaben der WHO und des Pew Charitable Trust befinden sich derzeit zwischen 40 und 50 Antibiotika in der klinischen Entwicklung. Viele von ihnen werden im Vergleich zu bestehenden Behandlungen allerdings nur einen begrenzten Zusatznutzen erbringen. Und nur wenige sind gegen gramnegative Bakterien wirksam, welche uns im Hinblick auf Resistenzen und schwere Infektionen die meisten Sorgen bereiten.

Die präklinische Pipeline umfasst innovativere und vielfältigere Kandidaten – über 250 antimikrobielle Wirkstoffe befinden sich in Frühphasen der Prüfung. Tausende von Möglichkeiten müssen getestet werden, was Jahre dauern kann. Mit etwa 10–15 Jahren und 1 Mrd. Dollar ist pro Medikamentenentwicklung zu kalkulieren. Die Suche nach Organismen, die antibiotische Substanzen produzieren, hat schon an so überraschende Stellen wie das Blut des Komodowarans, das Nest von Blattschneideameisen oder das Innere der menschlichen Nase geführt.

Doch ein Großteil der vielversprechenden Kandidaten wird auf der Strecke bleiben. Bei den bestehenden Antibiotikaklassen erreicht im Durchschnitt nur eines von 15 Medikamenten aus der vorklinischen Entwicklung den Patienten. Bei neuen Antibiotikaklassen ist es sogar nur einer von 30 Kandidaten.1

Lipid II: altes Target, neuer Kniff

Ein vielversprechender neuer Kandidat geht derzeit durch die Fachpresse: Forscher der Universität Bonn, des Karolinska Institutet und der Universität Umeå haben eine Klasse von Small Molecules entdeckt, die eine bakterizide Wirkung gegen grampositive und ausgewählte gramnegative Bakterien aufweisen. Da die Eigenschaften kleinerer Moleküle chemisch leichter zu modifizieren sind als bei den bisherigen größeren Molekülen, besteht die Hoffnung, hiermit einen flexibleren Wirkstoff gefunden zu haben.2,3

Viele der heute gängigsten antibakteriellen Medikamente (etwa 50% aller Antibiotikaverschreibungen und über 70% der intravenösen Gaben im klinischen Bereich) basieren auf Inhibitoren der Zellwandbiosynthese. Löcher oder Schäden der Zellwand führen letztlich zur Lyse. Penicillin etwa erreicht dies durch Blockade von Enzymen, die für den Aufbau der Zellhülle nötig sind. Neuer entdeckte Antibiotika richten sich gegen einen Grundbaustein, den jedes Bakterium für den Aufbau der Zellwand braucht: Lipid II (Peptidoglykan).

Die überwiegende Mehrheit der bisher beschriebenen Lipid-II-Inhibitoren hatte jedoch ein wesentliches Manko: sie wirkten hauptsächlich auf grampositive Bakterien, da die äußere Membran gramnegativer Bakterien den Zugang zum Ziel hauptsächlich aufgrund der Größe dieser Moleküle limitiert. Nach vielen Tests haben die Forscher mit THCz (chemisch modifiziertem Tetrahydrocarbazol) den ersten niedermolekularen Hemmstoff (< 500 Da) identifiziert, der auf Lipid II abzielt. Die Moleküle könnten auch die Bildung der Zuckerkapsel verhindern, die Pneumokokken benötigen, um dem Immunsystem zu entkommen und Krankheiten zu verursachen. 

In Laborexperimenten wirkte THCz auch gegen Problemkeime wie methicillinresistente Staphylokokken (MRSA), vancomycinresistente Enterokokken (VRE) und penicillinresistente Pneumokokken (PNSP) und selbst gegen Gonokokken und Mykobakterien. Die Forscher konnten keine Bakterien identifizieren, die in vitro Resistenzen gegen THCz entwickelten. Somit könnten THCz als vielversprechende Gerüste für die Entwicklung bakterieller Zellwandinhibitoren dienen.

Referenzen:
1. Why is it so hard to develop new antibiotics? Wellcome https://wellcome.org/news/why-is-it-so-hard-develop-new-antibiotics.
2. Reithuber, E. et al. THCz: Small molecules with antimicrobial activity that block cell wall lipid intermediates. PNAS 118, (2021).
3. New group of antibacterial molecules identified | Karolinska Institutet Nyheter. https://news.ki.se/new-group-of-antibacterial-molecules-identified.

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