Bedeutung des Darm-Mikrobioms für neurologische Erkrankungen – Teil 2

Neue Erkenntnisse darüber, wie die etwa 100 Trillionen Bakterien in unserem Darm auch die zerebrale Gesundheit beeinflussen, könnten zu neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen bei neurologischen Erkrankungen hinführen.

Neue Erkenntnisse darüber, wie die etwa 100 Trillionen Bakterien in unserem Darm auch die zerebrale Gesundheit beeinflussen, könnten zu neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen bei neurologischen Erkrankungen hinführen.

Veränderungen in der Beschaffenheit der Darmflora stehen mit einer Vielzahl neuropsychiatrischer Erkrankungen in Zusammenhang, darunter Depressionen, Autismus, M. Alzheimer und Multiple Sklerose.
Im letzten Beitrag hatten wir ein aktuelles Feauture1 in der Fachzeitschrift Nature aufgegriffen und am Beispiel des M. Parkinson dargestellt, wie viele Perspektiven durch die Forschung der letzten Jahre hinzugekommen sind. Bakterielle Metaboliten scheinen für eine Reihe neurodegenerativer Erkrankungen eine wichtige Rolle zu spielen und um eine weitere soll es daher in diesem Beitrag gehen: die ALS (amyotrophe Lateralsklerose).

"Mindestens die Hälfte aller niedermolekularen Verbindungen im Blut werden entweder von Mikroben produziert oder zumindest moduliert"

... sagt Prof. Eran Elinav, Immunologe am Weizmann Institute of Science in Rehovot, Israel, und Leiter der Abteilung "Mikrobiom und Krebs" am DKFZ, Heidelberg.
Er und sein Team wollten untersuchen, warum die ALS bei manchen Patienten schnell und bei anderen langsam voranschreitet.
Sie begannen mit einem der gängigsten murinen Modelle zu arbeiten und beobachteten bei Mäusen, die entweder von Geburt an in keimfreien Käfigen gehalten wurden und daher kein Darmmikrobiom entwickelt hatten oder deren Darmbakterien durch Antibiotika abgetötet wurden, einen rapideren Erkrankungsprogress als bei solchen mit normaler Darmflora.2

Durch Vergleich der Bakterienzusammensetzung zwischen Mäusen mit ALS und gesunden Geschwistern identifizierten sie mehrere Bakterientaxa, die mit der Erkrankung in Verbindung zu stehen scheinen. In mühevoller Kleinarbeit transplantierten sie diese Spezies, eine nach der anderen, einer anderen Gruppe von Mäusen ohne Darmbakterien. Auf diese Weise konnten sie zwei Arten ausmachen, welche die ALS-Symptome verschlimmerten (Ruminococcus torques und Parabacteroides distasonis) und eine, die sie verbesserte (Akkermansia muciniphila, AM).

Es gibt mehr als eine "Darm-Gehirn-Achse"

Warum hat etwas, was sich im Darm abspielt, solch großen Einfluss auf Prozesse in entfernten Teilen des Organismus? Eine wichtige Verbindung, über die Störungen aus dem Verdauungstrakt das ZNS erreichen, hatten wir im letzten Beitrag bereits eruiert: den Vagusnerv. Ein anderer Weg sind bakterielle Stoffwechselprodukte, die jede Zelle im Körper erreichen können.

Elinavs Forschungsteam suchte in dieser Richtung weiter und analysierte die von dem "guten" Bakterium gebildeten Metaboliten. Eines davon war Nikotinamid (auch als Vitamin B3 bezeichnet). Zu ALS veranlagte Mäuse ohne Darmmikrobiom reicherten AM-assoziiertes Nikotinamid im ZNS an, wenn ihnen gute Bakterien (AM) verabreicht wurden. Bei direkter systemischer Gabe von Nikotinamid wanderte dieses ins Gehirn der Tiere und führte zu einer Verbesserung der motorischen Symptome und der Genexpressionsprofile im Rückenmark.2

Sie verglichen auch die Mikrobiome von ALS-Patienten und ihren nicht betroffenen Verwandten und sahen hier ebenfalls weniger Nikotinamid bei den Erkrankten.
Eine doppelblinde, randomisierte Pilotstudie einer anderen Forschungsgruppe berichtete nach viermonatiger Supplementierung eine signifikante Verlangsamung der Krankheitsprogression sowie Verbesserungen in ALS Functional Rating Scale (ALS-FRS), Lungenfunktion, Muskelkraft und Skelettmuskel-/ Fettanteil im Vergleich zum Ausgangszeitpunkt, während sich die Patienten in der Placebo-Kohorte verschlechterten. Allerdings war die Stichprobe mit 32 Patienten klein und Vitamin B3 wurde in Kombination mit einer anderen Verbindung verabreicht (Pterostilben).3 Elinavs Team plant daher eine eigene klinische Studie zu Nikotinamid.

"Viele weitere Bakterien und Metaboliten existieren und jede Zelle des Körpers ist ihren Wirkungen zugänglich"

... schließt Elinav, der überzeugt ist, dass wir erst am Anfang stehen.
Das Mikrobiom könnte somit nicht nur eine Aktie an der Auslösung bestimmter Pathologien haben, wie im letzten Beitrag dargelegt, sondern es könnte auch deren Verlauf oder Schwere beeinflussen, wie bei der ALS.

Dabei können Störungen des Darm-Mikrobioms sowohl Ursache als auch Folge von Erkrankungen sein. Diese Dysbiosen beeinflussen die Funktion des ZNS neben den bereits angesprochenen neuronalen und endokrinen Signalwegen über eine dritte Strecke: das Immunsystem, welches ebenfalls auf die im Darm produzierten Metaboliten reagiert.
Neurotransmitter, Neuromodulatoren und kurzkettige Fettsäuren, die von der intestinalen Flora gebildet werden, reduzieren die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und fördern zugleich die Entwicklung von regulatorischen T-Zellen und die IL-10-Sekretion. Einige dieser Moleküle können auch in das ZNS gelangen. Bei neuroinflammatorischen Zuständen ist die Integrität der Blut-Hirn-Schranke gestört (über Mediatoren wie IL-1, IL-6 und TNFα), was zu neurologischen Komplikationen führt.4

Inzwischen erforschen Wissenschaftler diesbezüglich weitere Erkrankungen des ZNS, darunter Alzheimer und Depressionen.
Derzeit mangelt es noch an konkreten klinischen oder großen randomisierten Studien. Auch die komplexen Zusammenhänge der mikrobiellen Interaktionen mit dem Wirt und wie additive, subtraktive oder modulatorische Strategien diese Interaktionen beeinflussen, sind nicht vollständig verstanden. Darüber hinaus war die Mikrobiom-Forschung bisher auf Kurzzeittherapien limitiert. Die Frage, wie sich die manipulierten Mikrobiota am Zielort etablieren, auch langfristig und bei sich veränderndem Milieu, sollte näher erforscht werden, was auch Weiterentwicklungen experimenteller Methoden erfordern wird.4

Referenzen:
1. Willyard, C. How gut microbes could drive brain disorders. Nature 590, 22–25 (2021).
2. Blacher, E. et al. Potential roles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature 572, 474–480 (2019).
3. Rubia, J. E. de la et al. Efficacy and tolerability of EH301 for amyotrophic lateral sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled human pilot study. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration 20, 115–122 (2019).
4. Editor’s Pick: Current Paradigms to Explore the Gut Microbiota Linkage to Neurological Disorders. European Medical Journal https://www.emjreviews.com/neurology/article/current-paradigms-to-explore-the-gut-microbiota-linkage-to-neurological-disorders/ (2020).

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