Behandeln oder nicht behandeln, das ist hier die Frage: Absetzen einer DMT bei Multipler Sklerose

Zunehmend sind wir mit alternden Patienten konfrontiert, die für Jahrzehnte mit verlaufsmodifizierenden Therapien behandelt wurden. Können oder sollten wir DMTs in dieser Population absetzen?

Zunehmend sind wir mit alternden Patienten konfrontiert, die für Jahrzehnte mit verlaufsmodifizierenden Therapien behandelt wurden. Können oder sollten wir DMTs in dieser Population absetzen?

In vielen Industrieländern beginnt die Behandlung einer MS nach einem ersten Schub und wird oft auf unbestimmte Zeit fortgesetzt. Der natürliche Krankheitsverlauf ist jedoch sehr variabel und verändert sich mit dem Alter und der Erkrankungsdauer. Auch externe, die MS beeinflussende Faktoren, können sich im Laufe des Lebens ändern. 

Obwohl Patienten über 55 Jahren die Hälfte aller MS-Erkrankten ausmachen, wurden sie bislang aus nahezu allen entscheidenden klinischen Studien ausgeschlossen, merken die Autoren eines aktuellen Beitrages zum Thema im JAMA Neurology an.1,2 Sie weisen darauf hin, dass bestimmte DMTs (disease modifying therapies oder verlaufsmodifizierende Therapien) zwar für ältere MS-Patienten von Nutzen sein können, aber die Effektivität in dieser Population oft unbekannt ist und deutlich eingeschränkt erscheint. 

Altersbedingte Veränderungen des Immunsystems: Entzündung verlagert sich von peripher nach zentral

Bei jüngeren Patienten bzw. in frühen Stadien einer MS wird die Pathologie von der adaptiven Immunantwort dominiert. Im Laufe der Zeit, insbesondere im Zuge der Alterung und bei progredienter MS, nimmt die Funktion der adaptiven Immunität ab und die zentrale Abwehr überwiegt zusehends.
Klinisch besteht die Krankheitsaktivität bei jüngeren Patienten daher vorwiegend aus akuten Schüben und fokalen entzündlichen Veränderungen (d. h. neuen T2-Läsionen oder Gadolinium-anreichernden Läsionen im MRT), die durch diese adaptive Immunreaktion verursacht werden. Alle bislang zugelassenen DMTs zielen auf die adaptive Immunantwort ab. Sie gehen bei Patienten mit aktiver, schubförmiger Erkrankung mit signifikanten Benefits einher.

Viele ältere Patienten entwickeln dagegen entweder eine langsam fortschreitende Behinderung (größtenteils in Abwesenheit von Schüben und radiologischer Krankheitsaktivität), die vornehmlich durch die Aktivität von Astrozyten und Gliazellen, also durch intrinsische Entzündung, entsteht – oder sie stabilisieren sich und haben weder Schübe, noch eine Progression.
Dieses Wandern der Entzündung von peripher nach zentral kann dazu führen, dass weniger schubartige, lokale Symptome (wie Missempfindungen an der Haut) auftreten und zentrale Symptome (Myelinschäden) zunehmen.3 

Mit zunehmendem Alter verlieren daher viele DMTs an Effektivität4 und eine Therapie, die ZNS-gängig ist, gewinnt immer mehr an Bedeutung.

"Für Patienten, bei denen MS im höheren Alter diagnostiziert wird und die eine aktive fokale Entzündung (im Sinne von neuen/ anreichernden MRT-Läsionen und Schüben) im höheren Alter aufweisen, haben DMTs wahrscheinlich einen Nutzen"

Eine gängige Sorge ist, dass das Absetzen einer DMT in dieser Phase ein Risiko für eine neuerliche Zunahme der Krankheitsaktivität birgt. Denn: steigendes Alter ist der stärkste prädiktive Faktor für ein Fortschreiten der MS.5 Der Grad der Behinderung nimmt mit dem Alter zu.6 

Neben den beschriebenen Folgen der Immunseneszenz reduziert die ebenfalls einsetzende zelluläre Seneszenz die Fähigkeit der Neuroglia zur Zügelung der Inflammation und zur Reparatur.7 Neben der Alterung des Immunsystems spielt also auch die Alterung des ZNS eine Rolle für die Progredienz der Erkrankung und die Akkumulation von Defiziten.8,9

Dem entgegen steht, dass die Prävalenz von Nebenwirkungen der DMTs mit zunehmendem Alter steigt, was sicherlich einer Melange von Altern, Komorbiditäten (was die Verschreibung von DMTs zusehends limitiert) und wachsendem Behinderungsgrad geschuldet ist.
Auch die Anfälligkeit gegenüber Infektionen und das Risiko für PML (progressive multifokale Leukenzephalopathie) steigen mit dem Alter.

Wissenslücken schließen: Ab wann überwiegen die Risiken die Vorteile?

Die Effektivität und Sicherheit von DMTs bei älteren MS-Patienten wurde zumeist aus Studien an jüngeren Populationen hergeleitet. Die Leitlinien befassen sich wenig mit dem Absetzen von DMTs oder altersspezifischen Empfehlungen zum pharmakologischen Management. Die Autoren stellen heraus, dass verschiedene Studien das Absetzen bestimmter DMTs, insbesondere in höherem Alter, rechtfertigen, doch bemerken auch, dass viele dieser Arbeiten Limitationen aufweisen, bspw. nur retrospektive Beobachtungsstudien waren. Zusammenfassend spricht aus den Daten für die Autoren folgendes: "Unter denjenigen, die ihre DMT absetzen, ist das Risiko für rezidivierende Entzündungsaktivität am höchsten bei jüngeren Patienten mit geringerem Behinderungsgrad und kürzlicher entzündlicher Krankheitsaktivität in Form von Schüben oder aktiven MRT-Läsionen."

Die Autoren schlagen daher vor, ältere Patienten in kontrollierte, randomisierte Studien eines breiten Spektrums von DMTs einzubeziehen, die Wirksamkeit und Sicherheit in einer Vielzahl von Altersgruppen zu analysieren, sodass Risiko-Nutzen- und Kosten-Effektivitäts-Bewertungen die reale Welt besser reflektieren und – vielleicht am wichtigsten: "sich mehr auf individualisierte Behandlungsstrategien zu konzentrieren, insbesondere darauf, wie man besser abschätzen kann, welche Patienten eine Therapie benötigen und welche nicht – sowohl zu Beginn der Erkrankung als auch bei älteren Patienten, die schon lange in Behandlung sind." 1,2

Referenzen:
1. Strijbis, E. M. M., Kerbrat, A. & Corboy, J. R. Discontinuation of Disease-Modifying Therapy in Multiple Sclerosis: Should We Stay or Should We Go? JAMA Neurology (2021) doi:10.1001/jamaneurol.2021.0764.
2. Let’s Treat Older MS Patients With More Respect, and Better Research. https://multiplesclerosisnewstoday.com/columns/2021/04/20/research-patients-50-older-dmts/.
3. Musella, A. et al. Interplay Between Age and Neuroinflammation in Multiple Sclerosis: Effects on Motor and Cognitive Functions. Front Aging Neurosci 10, (2018).
4. Weideman, A. M. et al. New Multiple Sclerosis Disease Severity Scale Predicts Future Accumulation of Disability. Front Neurol 8, 598 (2017).
5. Sanai, S. A. et al. Aging and multiple sclerosis. Mult. Scler. 22, 717–725 (2016).
6. Minden, S. L., Frankel, D., Hadden, L. S., Srinath, K. P. & Perloff, J. N. Disability in elderly people with multiple sclerosis: An analysis of baseline data from the Sonya Slifka Longitudinal Multiple Sclerosis Study. NeuroRehabilitation 19, 55–67 (2004).
7. Pathologist view of progression…what do they think…let’s sit on the fence. Multiple Sclerosis Research Blog https://multiple-sclerosis-research.org/2016/03/pathologist-view-of-progression-what-do-they-think-lets-sit-on-the-fence/ (2016).
8. MS, Age, and Immune Function: What’s the Relationship? Medscape http://www.medscape.org/viewarticle/913079.
9. Christensen, K. L. Y. et al. Infectious disease hospitalizations in the United States. Clin. Infect. Dis. 49, 1025–1035 (2009).

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