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Darmflora und Antibiotika beeinflussen das Ansprechen auf Immuntherapien

Wie ist es möglich, dass Immuntherapien bei bestimmten Patienten bemerkenswerte Ergebnisse erbringen, während sie bei anderen nicht wirken? Dass es nicht nur am Tumor selbst liegt, eröffnen drei kürzlich publizierte Arbeiten in einem bahnbrechenden Erklärungsansatz.

Wie ist es möglich, dass Immuntherapien bei bestimmten Patienten bemerkenswerte Ergebnisse erbringen, während sie bei anderen nicht wirken? Dass es nicht nur am Tumor selbst liegt, eröffnen drei kürzlich publizierte Arbeiten in einem bahnbrechenden Erklärungsansatz.

Drei im Januar 2018 in der Science erschienene Studien liefern Hinweise darauf, dass die Diversität der im Körper residenten Bakterien, das sog. Microbiom, die Wirksamkeit neuer Therapien moduliert.

Die Grundidee ist nicht völlig neu. 2015 lieferte die erste prä-klinische Studie Hinweise darauf, dass die Darmflora das Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) beeinflusst. Orale Gabe einer bestimmten Gattung von Darmbakterien (Bifidobakterien) zeigte hier Anti-Tumor-Effekte – außerdem konnte die Effektivität einer spezifischen Antikörpertherapie gegen PD-L1 (programmed cell death protein 1 ligand) durch zusätzliche Supplementation des Bakteriums signifikant gesteigert werden.1

Primäre Resistenz auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren könnte in gestörter Darmflora begründet sein

Was damals im murinen Modell entdeckt wurde, haben nun mehrere Forschungsteams wieder aufgegriffen und im Januar 2018 ihre Ergebnisse veröffentlicht.

Zwei Studien untersuchten Stuhlproben von Melanom-Patienten vor Beginn einer Immuntherapie (Antikörpertherapie gegen PD-1 mit Nivolumab oder Pembrolizumab, wenige Patienten gegen CTLA4 mit Ipilimumab).2,3 Die Zusammensetzung und Diversität der Darmflora unterschied sich beträchtlich zwischen Respondern (38%) und Non-Respondern (62%). Die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf die Immuntherapie war bei Patienten mit einer hohen Diversität und Anzahl "guter" Bakterien am höchsten. Als günstig gelten den Studienergebnisse zufolge ein hoher Anteil an Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens, Enterococcus faecium sowie Bakterien der Gattung Clostridiales (z.B. Ruminococceae, Faecalibacterium), während vermehrtes Auftreten von Bacteroidales Bakterien mit einem geringeren Therapieansprechen verknüpft ist.

Ohne die Unterstützung des Microbioms scheint das Immunsystem nicht effektiv gegen Tumoren zu arbeiten

Non-Responder wiesen Imbalancen in der Zusammensetzung der Darmflora auf, was mit einer gestörten Aktivität der Immunzellen (systemisch ebenso wie lokal) korrelierte. Patienten mit einem höheren Anteil "vorteilhafter" Bakterien zeigten eine ausdauerndere Zytokin-Antwort auf PD-1-Blockade und eine effektivere T-Zell-Infiltration in die Tumormikroumgebung mit gesteigerter Fähigkeit dieser T-Zellen zur Abtötung von Tumorzellen.

Die Zusammensetzung der Bakterienflora zieht auch Änderungen der metabolischen Situation nach sich – bei Respondern herrschten anabole Signalwege vor, während es bei Non-Respondern katabole waren.4

In keimfreien Mäusen reduzierte sich allein durch Fäkaltransplantation von Respondern das Tumorwachstum. Des Weiteren war eine Therapie mit PD-1-hemmenden Wirkstoffen nur bei den Mäusen erfolgreich, die Stuhl der Responder erhalten hatten.

Antibiotika-Einnahme mit schlechtem Ansprechen auf immuntherapeutische PD-1-Blockade assoziiert

Die dritte neue Studie zeigt, dass Patienten, die kurz vor oder zu Beginn einer Immuntherapie antibiotisch behandelt wurden, schlechtere Chancen eines Ansprechens auf diese Therapie haben. Besonders scheint dies für Antibiotika zu gelten, die die Proteine PD-1 oder PD-L1 hemmen.5,6

Sie untersuchten Proben von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungen-Carcinom (NSCLC) und Nieren-Zell-Carcinom und stellten fest, dass Non-Responder niedrige Mengen von Akkermansia muciniphila Bakterien aufwiesen. Orale Gabe der Bakterien stellte in antibiotisch behandelten Mäusen wieder eine normale Ansprechrate auf die Immuntherapie her.

Wie in der Melanom-Studie auch korrelierte eine hohe Diversität der Darmflora mit längerem Progressions-freiem Überleben nach PD-1-Antikörpertherapie.

Kann das Microbiom so verändert werden, dass Immuntherapien besser wirken?

Daraus ergibt sich natürlich die umgekehrte Frage: kann das Microbiom eventuell so verändert werden, dass die Therapien besser wirken?

Eine klinische Studie mit Probiotika (Bifidobacteria) soll laut einem der Autoren, Prof. Thomas Gajewski, dieses Jahr noch laufen. Außerdem wollen die Forschungsteams den Katalog "hilfreicher" und "ungünstiger" Bakterien weiter vervollständigen.

So könnte die Kenntnis der Zusammensetzung des individuellen Microbioms des Patienten, gemeinsam mit genetischen Tumor-Merkmalen und weiteren Charakteristika, ein multifaktorielles Modell ergeben, mithilfe dessen eine bessere Abschätzung der Erfolgsaussichten einer Immuntherapie möglich wird.7

Etwa die Hälfte aller Krebspatienten sprechen nicht auf Immuntherapien an, müssen aber dennoch deren Nebenwirkungen in Kauf nehmen.8

In einem zukünftigen Beitrag zu Immuntherapien widmen wir uns daher diesem wichtigen Thema und diskutieren weitere Resistenzmechanismen sowie Biomarker, die für die Vorhersage der Ansprechraten nützlich sein könnten.

Quellen:
1. Sivan, A. et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy. Science 350, 1084–1089 (2015).
2. Matson, V. et al. The commensal microbiome is associated with anti–PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 359, 104–108 (2018).
3. Gopalakrishnan, V. et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science 359, 97–103 (2018).
4. Dart, A. Cancer immunotherapy: Microbes matter. Nature Reviews Drug Discovery (2017). doi:10.1038/nrd.2017.265
5. Ledford, H. Gut microbes can shape responses to cancer immunotherapy. Nature News doi:10.1038/nature.2017.22938
6. Routy, B. et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359, 91–97 (2018).
7. Specific microbes in digestive tract can boost success for cancer immunotherapy: Gut microbiome influences response to therapy for patients with melanoma. ScienceDaily Available at: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180104153446.htm. (Accessed: 28th January 2018)
8. New biomarkers predict outcome of cancer immunotherapy. ScienceDaily Available at: https://www.sciencedaily.com/releases/2018/01/180108163216.htm. (Accessed: 28th January 2018)