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Highlights des AACR Annual Meetings 14.–18.4.18 in Chicago

Das diesjährige Programm deckte ein großes Spektrum wegweisender Forschungsergebnisse ab, die unser Verständnis von Krebs verbessern und neue Therapieoptionen aufzeigen. Drei Immuntherapien und ein ALK-Inhibitor sorgten für besonderes Interesse.

Die AACR (American Association for Cancer Research) ist die erste und größte professionelle Organisation weltweit, die sich dem Fortschritt der Krebsforschung und der Mission widmet, Krebserkrankungen vorzubeugen und zu heilen.
Mit über 22.500 Teilnehmern aus über 70 Ländern war das AACR Annual Meeting 2018 das bislang Größte.

Einige der auf dem Kongress vorgestellten Studienergebnisse wurden dieser Tage auch im New England Journal of Medicine und weitere im Lancet publiziert. Der heutige Beitrag bietet eine kleine "best of" Auswahl zu drei spannenden Immuntherapien und einem ALK-Inhibitor, von dem wir sicher in nächster Zeit noch mehr hören werden.

PD-1-Inhibitor Pembrolizumab senkt das Rezidivrisiko bei Melanom um 43 %

Eine doppelblinde Phase-III-Studie zeigt an 1.019 Patienten mit high-risk Melanom im Stadium III (regional fortgeschritten), dass eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab (200mg alle 3 Wochen für bis zu ein Jahr) nach kompletter Resektion im Vergleich zu Placebo zu signifikant höherem rezidivfreien Überleben führt (75,4 % versus 61 % nach 12 Monaten).

Es wurden keine neuen toxischen Effekte registriert. Nebenwirkungen Grad 35 traten bei 14,7 % der Pembrolizumab- und 3,4 % der Placebo-Kohorte auf. Es gab einen behandlungsassoziierten Todesfall in der Pembrolizumab-Gruppe (Myositis).1
Laut Erstautor Prof. Eggermont wird ein längerer Beobachtungszeitraum benötigt, um beurteilen zu können, ob das verbesserte rezidivfreie Überleben zu einem höheren Gesamtüberleben führt.
(Funded by Merck)

Hohe Ansprechraten für Crizotinib bei Erwachsenen mit inoperablen ALK-positiven inflammatorischen myofibroblastischen Tumoren (IMFT)

Bei 50 % der Patienten mit fortgeschrittenen oder metastatischen ALK-positiven IMFT kam es durch Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Crizotinib zu einer partiellen oder kompletten Tumorverkleinerung.
Dies war zunächst eine nicht randomisierte single-arm Phase-II-Studie an 20 Patienten. Eine vergleichende, randomisierte Studie wäre laut den Autoren möglich.

Die häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Übelkeit (55 %), Fatigue (45 %), Verschwommensehen (45 %), Erbrechen (35 %) und Diarrhöe (35 %). Bei 5 Patienten kam es zu 8 schweren toxischen Effekten (Pneumonie, Fieber unklarer Ursache, Myokardinfarkt mit Kreatinin-Erhöhung und möglicher Sepsis, abdomineller Abszess mit akutem Nierenversagen und QT-Verlängerung).2
Erstautor Dr. Schöffski führt aus: "Unsere Studie unterstreicht, dass die Identifikation genetischer 'driver' dieser seltenen Krebserkrankung dazu genutzt werden kann, eine neue Präzisionsmedizin für Patienten zu entwickeln, denen ansonsten wenige Therapieoptionen offen stehen.“
(Funded by Pfizer und EORTC)

Pembrolizumab plus Chemotherapie verlängert Überleben bei Patienten mit metastasiertem NSCLC

"Das Langzeit-Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ist noch immer schlecht und die Standard-Therapie zumeist Chemotherapie, die einen Überlebensvorteil im Bereich von Monaten gewährt." fasst Prof. Gandhi zusammen, Erstautorin einer doppelblinden Phase-III-Studie, die zeigt, dass das Hinzufügen von Pembrolizumab zur Standard-Chemotherapie (Pemetrexed + Platinverbindung) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem metastasiertem NSCLC ohne EGFR- oder ALK-Mutationen Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben verbessert.3

Das OS nach 12 Monaten betrug unter der Pembrolizumab-Chemo-Kombination 69,2 % und das PFS im Median 8,8 Monate (versus 49,4 % und 4,9 Monate unter Placebo-Chemo-Kombination, nges = 616). Obwohl 50 % der Patienten aus dem Kontrollarm aufgrund von Tumorprogress später auf Pembrolizumab überwechselten, bestand also trotzdem eine Verlängerung des PFS um 3,9 Monate. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass es besser ist, sofort zu Beginn eine Kombinationstherapie durchzuführen als erst später im Krankheitsverlauf PD-1/ PD-L1-Inhibitoren hinzuzunehmen.

Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 und höher) traten bei 67,2 % der Pembrolizumab- und 65,8 % der Kontrollkohorte auf. Unterschiede bestanden hinsichtlich der Häufigkeit von akuter Nephrotoxizität (5,2 % versus 0,5 %), Therapieabbrüchen aufgrund von UAWs (13,8 % versus 7,9 %) und immunvermittelten Nebenwirkungen (22,7 % versus 11,9 %).
(Funded by Merck)

Erstlinientherapie mit Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab verlängert PFS bei NSCLC-Patienten

Patienten mit rezidiviertem oder Stadium IV NSCLC und hoher Tumormutationslast (TMB ≥10 Mutationen pro Megabase) haben unter Erstlinientherapie mit Nivolumab und Ipilimumab ein signifikant längeres PFS als unter Chemotherapie (7,2 versus 5,5 Monate) – und zwar unabhängig vom PD-L1-Expressionslevel.4
In einer unverblindeten Phase-III-Studie an 299 Patienten war die PFS-Rate nach 1 Jahr unter Nivo/ Ipi etwa verdreifacht, mit 42,6 % versus 13,2 % unter Chemotherapie, die objektive Ansprechrate betrug 45,3 % respektive 26,9 %. Die Daten zum Gesamtüberleben müssen noch reifen.

Schwere Nebenwirkungen (Grad 3-4) wurden in der Nivo/Ipi-Kohorte bei 31,2 % und in der Chemotherapie-Gruppe bei 36,1 % beobachtet.
Die Ergebnisse bestätigen den Vorteil von Nivo/ Ipi beim NSCLC und die Rolle der Tumormutationslast als vielversprechendem Biomarker für die Patientenauswahl.
(Funded by Bristol-Myers Squibb and Ono Pharmaceutical)

Quellen:
Official Press Kits & Daily Press Releases des AACR Annual Meetings
Programm, Abstracts und Inhalte der offiziellen Seite: http://www.aacr.org/Pages/Home.aspx
1. Eggermont, A. M. M. et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N. Engl. J. Med. (2018). doi:10.1056/NEJMoa1802357
2. Schöffski, P. et al. Crizotinib in patients with advanced, inoperable inflammatory myofibroblastic tumours with and without anaplastic lymphoma kinase gene alterations (European Organisation for Research and Treatment of Cancer 90101 CREATE): a multicentre, single-drug, prospective, non-randomised phase 2 trial. The Lancet Respiratory Medicine (2018). doi:10.1016/S2213-2600(18)30116-4
3. Gandhi, L. et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer. N. Engl. J. Med. (2018). doi:10.1056/NEJMoa1801005
4. Hellmann, M. D. et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N. Engl. J. Med. (2018). doi:10.1056/NEJMoa1801946