Immuncheckpoint-Inhibitoren: endokrine Nebenwirkungen

Dies ist Teil I eines Dreiteilers zu Auftreten, klinischen Manifestationen und Management ICI-induzierter endokriner Dysfunktionen. In diesem Beitrag: Schilddrüsenfunktionsstörungen.

Dies ist Teil I eines Dreiteilers zu Auftreten, klinischen Manifestationen und Management ICI-induzierter endokriner Dysfunktionen. In diesem Beitrag: Schilddrüsenfunktionsstörungen.

Die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) ist mit einer Vielzahl unterschiedlicher immunvermittelter Nebenwirkungen (irAEs) assoziiert, die die mechanistischen Grundlagen der jeweiligen Targets (CTLA-4 oder PD-1/PD-L1-Netzwerk) widerspiegeln. Der Wirkmechanismus der Medikamente beinhaltet die Förderung der Effektor-T-Zell-Antwort auf Tumore und daher ist eine erhöhte Autoimmunität eine vorhersehbare Nebenwirkung. Dieser Beitrag fokussiert auf die pathologischen und klinischen Aspekte ICI-induzierter Thyreopathien.

Schilddrüsenfunktionsstörungen stellen die insgesamt häufigste endokrine Dysfunktion im Zusammenhang mit Immuntherapien dar. Sie treten in der Regel in den ersten Monaten der Behandlung auf (im Mittel nach vier bis sieben Wochen)1 und können sowohl als Hypothyreose als auch Thyreotoxikose in Erscheinung treten. Letztere geht oft graduell in eine Hypothyreose über.2

Auftreten

Thyreopathien sind häufiger mit einer Anti-PD-1-Behandlung oder mit einer Kombination aus Anti-PD-1 und Anti-CTLA4 assoziiert.2 Eine Metaanalyse bezifferte die Raten von Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-induzierten Hypothyreosen mit 3,8 Prozent, 7,0 Prozent respektive 3,9 Prozent, und die Raten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf 13,2 Prozent.
Frauen waren häufiger betroffen als Männer.

Ebenfalls aktuelle Studien berichten teils über höhere Raten.
In einer neueren multizentrischen Studie traten bei 28 Prozent der mit den PD-1-Inhibitoren Nivolumab oder Pembrolizumab behandelten Patienten endokrine Toxizitäten auf, hauptsächlich der Schilddrüse (94 Prozent). In 75 Prozent der Fälle entwickelten sich diese innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Therapie.2
In einer weiteren multizentrischen Studie waren 30 Prozent der Patienten unter PD-1-Blockade von endokrinen Nebenwirkungen betroffen. Mit Ausnahme eines Falles von Diabetes mellitus betrafen diese sämtlichst die Schilddrüse.3

Die zugrundliegenden pathophysiologischen Mechanismen sind noch nicht im Detail verstanden.
Einer klinischen Studie zufolge könnte eine Zerstörung des Schilddrüsengewebes durch zytotoxische T-Lymphozyten eine Rolle spielen.4 Obwohl einige Forscher vermuten, dass die meisten Patienten mit ICI-induzierten Thyreopathien Schilddrüsenautoantikörper haben, gibt es keine eindeutige Korrelation zwischen den beiden und weitere prospektive Studien wären vonnöten.1

Manifestationen und Diagnostik

Die Schilddrüsen-Laborwerte sollten engmaschig kontrolliert werden (vor jeder ICI-Behandlungsdosis und vor den ersten fünf Behandlungszyklen, danach alle drei Monate)5, dies gilt umso mehr für Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen der Schilddrüse, da sich für diese Population das höchste Risiko abzeichnet. Da dies meist routinemäßig geschieht, werden Störungen in der Regel früh entdeckt, oft auch bei Patienten, die nur milde oder keine Symptome haben. Werden diese subklinischen Schilddrüsenfehlfunktionen mit berücksichtigt, finden sich Angaben zur Häufigkeit von bis zu 23 Prozent unter Ipilimumab, 39 Prozent unter PD-1-Blockade und 50 Prozent unter Kombinationstherapien.4

Patienten, die einen Arzt aufsuchen, tun dies meist aufgrund von Symptomen einer Thyreotoxikose, wie Herzrasen, Schwitzen, Durchfall und Gewichtsverlust. Die Thyreotoxikose ist meist transient und geht dann in eine konsekutive Unterfunktion über. Letztere geht dann mit Beschwerden wie Fatigue, Verstopfung, häufigem Frieren, trockener Haut und Gewichtszunahme einher.

Cave: Verwendung von jodhaltigen Kontrastmitteln für CT-Untersuchungen kann die Ergebnisse der Schilddrüsenfunktionstests beeinträchtigen! Die Jod-Absorptionsrate ist dann möglicherweise nicht mehr überprüfbar, um eine Thyreoiditis (Jodabsorptionsrate ↓) oder einen M. Basedow durch Thyreotoxikose (Jodabsorptionsrate ↑) zu erkennen.
Bei schilddrüsenbedingter Augenerkrankung oder Kropf sollte auf TSH-Rezeptor-Antikörper getestet werden.1

Management

Da die meisten Patienten eher milde klinische Manifestationen aufweisen, sind Fälle, in denen die ICI-Behandlung abgebrochen oder eine immunsuppressive Therapie eingeleitet werden muss, eher in der Unterzahl. Es gibt jedoch gelegentlich Berichte über durch ICI-Behandlung ausgelöste Schilddrüsenkrisen oder schwere Hypothyreosen.1

Lesen Sie nächsten Woche weiter in Teil II: ICI-induzierte Hypophysitis
 

Referenzen:
1. Duan, L. et al. Clinical diagnosis and treatment of immune checkpoint inhibitors-related endocrine dysfunction. Thoracic Cancer 11, 1099–1104 (2020).
2. Rubino, R. et al. Endocrine-related adverse events in a large series of cancer patients treated with anti-PD1 therapy. Endocrine (2021)
3. Presotto, E. M. et al. Endocrine toxicity in cancer patients treated with nivolumab or pembrolizumab: results of a large multicentre study. J Endocrinol Invest 43, 337–345 (2020).
4. Morganstein, D. L. et al. Thyroid abnormalities following the use of cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 and programmed death receptor protein-1 inhibitors in the treatment of melanoma. Clinical Endocrinology 86, 614–620 (2017).
5. Barroso-Sousa, R. et al. Endocrine dysfunction induced by immune checkpoint inhibitors: Practical recommendations for diagnosis and clinical management. Cancer 124, 1111–1121 (2018).