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Immuntherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) – ist Heilung möglich?

Auf den bisherigen Kongressen 2018, u. a. dem 33. DKK (Deutscher Krebskongress), war auch die Therapie des Nierenzellkarzinoms (RCC) immer wieder Thema. Eine Bestandsaufnahme.

Auf den bisherigen Kongressen 2018, u. a. dem 33. DKK (Deutscher Krebskongress), war auch die Therapie des Nierenzellkarzinoms (RCC) immer wieder Thema. Eine Bestandsaufnahme.

Wussten Sie, dass das RCC bei Männern in westlichen Ländern die siebenthäufigste (und bei Frauen die zehnthäufigste) Neoplasie1 ist? Allein in Deutschland werden jährlich etwa 16.000 Patienten mit einem RCC neu diagnostiziert.2 Die Therapieoptionen haben sich in den letzten Jahren stark gewandelt.

Von der Ära der unspezifischen Therapie zu VEGF-Inhibitoren und Immun-Checkpoint-Blockade

Nachdem RCCs in der Regel schlecht auf Zytokine und konventionelle Zytostatika ansprechen, führte die Entdeckung der Von-Hippel-Lindau-Genmutation zu einem besseren Verständnis der Bedeutung der Angiogenese beim RCC, was in der Entwicklung von VEGF-targeted Therapien, mTOR- und Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) mündete, die bald zum Goldstandard in der Erstlinien-Therapie des mRCC wurden.
Obwohl die Chance für ein objektives Ansprechen unter TKIs recht gut ist und sie das krankheitsfreie (DFS) und Gesamtüberleben (OS) verbessern, induzieren sie nur bei etwa 1 % der Patienten mit fortgeschrittenem RCC eine komplette Remission.3,4

Die Zulassung von Nivolumab als erstem Immun-Checkpoint-Inhibitor für die Behandlung des RCC kennzeichnete 2016 einen großen Wendepunkt, ab dem die auf PD-1 gegründete Therapie zu einer Standardoption in diesem Setting wurde.
Dies gründete auf höheren Ansprechraten als unter Everolimus (25 % vs. 5 %) und längerem OS (25,0 vs. 19,6 Monate) bei Patienten, die nach TKIs einen Tumorprogress hatten. Von den mit Nivolumab behandelten Patienten zeigten 24 % ein partielles und 1 % ein vollständiges Ansprechen.3,5

Nach Studien- nun "real world"-Daten zu Nivolumab benötigt 

Nach einer oder mehreren VEGF-targeted Therapien wird beim mRCC Nivolumab empfohlen.
Derzeit vorhandene Daten über Nivolumab stammen aber überwiegend aus klinischen Studien. Daher braucht es unbedingt mehr Daten aus dem "echten" Leben, um Effektivität und Verträglichkeit und vor allem die behandlungsassoziierte Lebensqualität in einer breiteren Patientenpopulation zu evaluieren. Des Weiteren sind Auftreten und Management von IRAEs (immunvermittelte Nebenwirkungen) in diesem alltagsnahen Setting ein Punkt besonderen Interesses.6

Eine derzeit laufende prospektive, nicht interventionelle Kohortenstudie ('NIS NORA'), wird eben solche "real world"-Daten zur Effektivität von Nivolumab systematisch untersuchen. Dafür werden 323 Patienten mit fortgeschrittenem RCC über 5 Jahre beobachtet, um einen genauen Schätzer für das OS zu erhalten.1

Neuer Ansatz: Kombination von T-Zell-Checkpoint-Therapien

Eine vergangenen Monat im New England Journal of Medicine publizierte Arbeit verglich bei 1.096 Patienten mit fortgeschrittenem RCC die Kombination aus Nivolumab plus Ipilimumab mit Sunitinib als Erstlinien-Therapie und kam zu dem Ergebnis, dass es vom Risikostatus des Patienten abhängt, ob diese Kombination einen Vorteil bringt.7

Unter Nivolumab/ Ipilimumab hatten nicht vorbehandelte Patienten mit hohem und intermediärem Risiko höhere Ansprechraten (42 % vs. 27 %) und ein höheres Gesamtüberleben nach 18 Monaten (75 % vs. 60 %) im Vergleich zu Sunitinib.
Auch die Rate vollständiger Remissionen (9 % vs. 1 %) und das PFS (11,6 vs. 8,4 Monate) waren größer.

Umgekehrt waren die Zahlenverhältnisse jedoch bei Patienten mit Niedrigrisiko-RCC. Hier führte Sunitinib zu besseren Ansprechraten (52 % vs. 29 %) und einem längeren PFS (25,1 vs. 15,3 Monate).
Damit erscheinen die Ergebnisse einer Kombinations-Immuntherapie bei Patienten mit günstigem Risikostatus nicht besser als jene für Nivolumab allein in einem Zweitlinien-Therapie-Setting.3

UAWs sowohl unter Immuntherapie als auch unter TKI zahlreich

Beide Kohorten waren stark von behandlungsassoziierten Toxizitäten betroffen.

In der Nivolumab/ Ipilimumab-Gruppe kam es bei 509 der 547 Patienten (93 %) zu Nebenwirkungen. Bei 250 Patienten (46 %) handelte es sich um schwere Nebenwirkungen (Grad 3-4) und 22 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Unter Sunitinib waren 521 von 535 Patienten (97 %) von therapieassoziierten Nebenwirkungen betroffen. Bei insgesamt 335 Patienten (63 %) traten UAWs vom Grad 3-4 auf und die Abbrecherquote lag bei 12 %.7

Fazit: Immuntherapie nicht bei allen Patienten den TKIs überlegen

Weitere Forschung wird nötig sein, um die Interaktionen zwischen Immunsystem, Tumor und Organismus zu verstehen, die diese so unterschiedlichen Outcomes begründen könnten.

Auffällig ist, dass Tumoren mit einer größeren Zahl von Mutationen tendenziell besser auf Immuntherapien ansprechen. Es könnte sein, dass es bei Patienten mit hohem und mittlerem Risiko eine höhere Tumor-Mutationslast und eine breite – wenn auch ineffektive – adaptive Immunantwort gibt.3

Insgesamt gewährt auch die derzeitige "state of the art"-Therapie nur eine mäßige Aussicht auf komplette Remission oder Heilung.

Referenzen:
1. Bedke, J., Grimm, M.-O. & Grünwald, V. Collection of real-world data on nivolumab’s effectiveness in renal cell carcinoma: rationale for an observational study. Future Oncol (2018). doi:10.2217/fon-2017-0637
2. Nierenzellkarzinom (Hypernephrom) — Onkopedia. Available at: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/nierenzellkarzinom-hypernephrom. (Accessed: 3rd May 2018)
3. Curti, B. D. Immunotherapy in Advanced Renal Cancer — Is Cure Possible? New England Journal of Medicine 378, 1344–1345 (2018).
4. Barata, P. C. & Rini, B. I. Treatment of renal cell carcinoma: Current status and future directions. CA: A Cancer Journal for Clinicians 67, 507–524 (2017).
5. Motzer, R. J. et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N. Engl. J. Med. 373, 1803–1813 (2015).
6. Abstractband, S. 70 - 33. Deutscher Krebskongress 2018. Available at: https://www.dkk2018.de/abstracts.html. (Accessed: 24th March 2018)
7. Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N. Engl. J. Med. 378, 1277–1290 (2018).