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Triple negatives Mammakarzinom: Prognostischer Wert von PD-1/ PD-L1 und aufkommenden Therapien

Diagnostik und Therapien verschiedener Mammakarzinome waren auf dem 33. DKK (Deutscher Krebskongress, 21.-24. Februar 2018) ein häufiges Thema. Eines davon haben wir uns für Sie näher angeschaut.

Diagnostik und Therapien verschiedener Mammakarzinome waren auf dem 33. DKK (Deutscher Krebskongress, 21.-24. Februar 2018) ein häufiges Thema. Eines davon haben wir uns für Sie näher angeschaut.

Zahlreicher Neuentwicklungen zum Trotz bleibt die Behandlung von Frauen mit triple negativem Brustkrebs (TNBC) eine Herausforderung. Einige ganz aktuelle Aspekte zu diesem viel diskutierten Thema haben wir herausgesucht.

PD-1-Expression auf TILs und Tumorzellen mit besserer Prognose assoziiert

Ein Forschungsteam der Universität Regensburg publizierte zum Jahreswechsel interessante Ergebnisse1, die letzten Monat, zum 33. DKK noch einmal thematisiert wurden.

Vieles dreht sich dabei um die Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL). Sie scheinen, unter anderem beim TNBC, von prognostischem Wert zu sein, da ihr Auftreten signalisiert, dass die Immunabwehr gegen den Tumor vorgeht. Wirkstoffe, die die Immunabwehr modulieren, sind z. B. Antikörper gegen programmed cell death protein 1 (PD-1) oder seinen Liganden PD-L1. Doch wie steht es um PD-1-/ PD-L1-Expression und -Genstatus auf TILs und TNBC-Zellen?

Die Regensburger Ärzte und Wissenschaftler fanden heraus, dass ein Gengewinn in der PD-L1-Region von TNBC-Zellen nicht unbedingt auch mehr PD-L1-Expression bedeutet. Diese unterliegt also vermutlich noch anderen, unabhängigen Regulatoren – deren Erforschung vielleicht neue Therapie-Targets ans Licht bringen könnte.
Sie stellten ebenfalls fest, und das ist das Erstaunliche: die PD-1-Expression korreliert mit der PD-L1-Expression, sowohl auf Tumor- als auch Immunzellen, und ging in einer retrospektiven Analyse mit höherem krankheitsfreiem Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS) bei 103 TNBC-Patienten einher.2

Die summarische Studienlage zum prognostischen Wert der PD-L1-Expression bei immunhistochemischer Bestimmung scheint aktuell (noch) kontrovers,  aber bei Untersuchung auf mRNA-Level ordnen zwei aktuelle Übersichtsarbeiten sie ebenfalls als günstig für die Prognose ein.3,4

Immuntherapie für das TNBC?

Bislang sind die Therapieoptionen beim TNBC eingeschränkt. Die Rezidivrate in den ersten 3 Jahren nach Chemotherapie ist hoch, der Tumor biologisch sehr aggressiv, die Metastasierungsrate unter allen Mammakarzinomen die höchste  und die Patientinnen oft jung.

Laut eines kürzlich erschienen Reviews5 liegt die Gesamtansprechrate einer Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Monotherapie bei stark vorbehandeltem TNBC zwischen 5 und 30 %. Bei einem Bruchteil der Patienten kam es zwar zu vergleichsweise längeren Remissionen, aber PFS und OS waren in bisherigen Studien entweder kurz oder wurden nicht berichtet.

Neue Wirkstoffe befinden sich in klinischer Entwicklung. Ebenfalls wird fieberhaft an Kombinationen mit anderen Medikamenten im metastatischen und neoadjuvanten Setting und Biomarkern geforscht, die die Patientenauswahl verbessern sollen.
So sprechen Patienten mit einer hohen Mutationslast im Tumor möglicherweise besser auf PD-1-/ PD-L1-Immuntherapien an.6

Eine kurz vor dem 33. DKK veröffentlichte Studie7 lässt Hoffnung aufkommen, dass es vielleicht noch einen anderen Angriffspunkt für eine Immuntherapie beim TNBC geben könnte: die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1.

Die Autoren entdeckten einen Glykosylierungsvorgang an PD-L1, der essenziell für die Interaktion mit PD-1 und der nachfolgenden Supprimierung der T-Zell-Aktivitäten ist. Es gelang ihnen, einen Glykosylierungs-spezifischen Antikörper gegen PD-L1 zu isolieren (gPD-L1), der die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1 blockiert und Internalisation und Abbau von PD-L1 fördert. Sie stellten damit ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat her, das neben einer Reaktivierung des Immunsystems nicht nur potente Tumorzell-abtötende Effekte in vitro und im Mausmodell zeigte, sondern auch einen sog. "bystander-killing" Effekt auf benachbarte Tumorzellen ausübte, die kein PD-L1 exprimierten.

"Targeted therapy" für das TNBC?

Die Heterogenität des TNBC limitiert den Erfolg vieler erprobter Therapien an "unselektionierten" Patienten. Auch "targeted therapies" werden für das TNBC diskutiert, jedoch erbringen Monotherapien gegen Tyrosinkinasen und Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen schlechte Ansprechraten. Außerdem kommt es nach Monotherapien oft zur Resistenzentwicklung durch Hochregulation kompensatorischer Signalwege.

Daher werden ständig neue Angriffspunkte gesucht, die dies umschiffen, wie PARP-Inhibitoren (Olaparib, im Januar 2018 von der FDA für BRCA-positives TNBC zugelassen). Präklinische Untersuchungen konnten die Behandlungseffektivität durch ein Co-Targeting der kompensatorischen Resistenz-Mechanismen steigern.
Studien zu weiteren Targets, wie β-Adrenozeptoren, spannungsgesteuerten Natriumkanälen, Androgen-Rezeptoren und epigenetischen Proteinen (z. B. Hitzeschockproteine) laufen derzeit.8

Referenzen:
1. Brockhoff, G. et al. The presence of PD-1 positive tumor infiltrating lymphocytes in triple negative breast cancers is associated with a favorable outcome of disease. Oncotarget 9, 6201–6212 (2018).
2. Seitz, S. et al. The prognostic value of PD-L1/PD-1 expression and PD-L1 gene copy number on/in tumor and immune cells in triple negative breast cancer. Aus: 33. Deutscher Krebskongress - Perspektiven verändern Krebs - Krebs verändert Perspektiven. Diagnose - Therapie - (Über-)Leben. Berlin, 21.-24. Februar 2018: Abstracts. Oncol Res Treat Oncology Research and Treatment 41, 4 (2018).
3. Monneur, A. et al. PD-L1 expression and PD-1/PD-L1 inhibitors in breast cancer. Bulletin du Cancer (2018). doi:10.1016/j.bulcan.2017.11.012
4. Cottrell, T. R. et al. PD-L1 and Emerging Biomarkers in Immune Checkpoint Blockade Therapy. Cancer J 24, 41–46 (2018).
5. Polk, A. et al. Checkpoint inhibitors in breast cancer – Current status. Cancer Treatment Reviews 63, 122–134 (2018).
6. Yarchoan, M. et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N. Engl. J. Med. 377, 2500–2501 (2017).
7. Li, C.-W. et al. Eradication of Triple-Negative Breast Cancer Cells by Targeting Glycosylated PD-L1. Cancer Cell 33, 187-201.e10 (2018).
8. Lee, A. et al. A. Triple negative breast cancer: Emerging therapeutic modalities and novel combination therapies. Cancer Treatment Reviews 62, 110–122 (2018).