CRMP2 und seine Rolle bei der Regeneration des Sehnervens

Die letzten beiden Beiträge haben sich mit einem neuen und noch in der Erprobung befindlichen Impfstoff gegen das Herpes-Simplex-Virus befasst.

Die letzten beiden Beiträge haben sich mit einem neuen und noch in der Erprobung befindlichen Impfstoff gegen das Herpes-Simplex-Virus befasst.

Es wurden zwei Impfstoffe an Mäusestämmen der Inzuchtlinie C57BL/6 erforscht: Der attenuierte HSV-1-Lebendimpfstoff HSV-1 0ΔNLS und der Subunit-Impfstoff (HSV-2). Die Immunisierung erfolgte mittels Prime-Boost-Impfregime. Untersucht wurde der Akutschutz sowie der Langzeitschutz mittels Probengewinnung aus dem Ganglion trigeminus. Die Forschungsgruppe fand heraus, dass die B- und T-Zellen entscheidend am Impferfolg beteiligt sind. Einer Neuroinvasion durch HSV konnte nur der Impfstoff HSV-1 0ΔNLS entgegenwirken.1 Der heutige Beitrag befasst sich mit einem wissenschaftlichen Artikel, der Patienten, die ein Trauma des Nervus opticus erlitten haben, Hoffnung auf axonale Regeneration gibt. Mehr dazu im folgenden Text.2

Der Kampf um das Augenlicht

Aktuell stellt der Funktionsverlust bei neurodegenerativen oder traumatischen Erkrankungen des Nervensystems aufgrund der eingeschränkten Regenerationsmöglichkeiten ein großes Problem dar. Bisher konnte den betroffenen Patientinnen und Patienten nur wenig Hoffnung auf eine Besserung ihrer gesundheitlichen Situation gemacht werden. Eine Optikusschädigung durch das Glaukom oder traumatisch bedingt geht meist einher mit einem Verlust an retinalen Ganglienzellen. Dies liegt an der durch die Axotomie ausgelöste Apoptose dieser Zellen. Doch nicht nur Traumata des Sehnervens können in einer axonalen Degeneration mit konsekutiven Funktionsverlust resultieren. Auch neurodegenerative Erkrankungen stehlen der betroffenen Patientin/ dem betroffenen Patienten sein Augenlicht.2

Die Destabilisierung der Mikrotubuli muss verhindert werden

Bisher wurde eine Regeneration der axonalen Strukturen durch die Inhibitonsfaktoren des zentralen Nervensystems limitiert. Die beteiligten Inhibtionsfaktoren setzen eine Signalkaskade in Gang, die in der Aktivierung der Cyclin-abhängigen Kinase 5 (Cdk5) sowie der Glykogensynthase 3 beta (GSK3beta) resultiert. Beide Enzyme führen zu einer Phosphorylierung des Collapsin Response Mediatorproteins 2 (CRMP2). Die Phosphorylierung durch die Cdk5 an der Stelle Ser522 inaktiviert im nächsten Schnritt die CRMP2. Hierdurch kann die nachfolgende Phosphorylierung durch die GSK3beta an den Stellen Ser518, Thr514 und Thr509 erfolgen. Dieser Schritt resultiert in der gefürchteten Destabilisierung der Mikrotubuli und führt zu einer axonalen Degeneration. Gäbe es eine Möglichkeit diese Signalkaskade zu hemmen, so könnte der Sehnerv und mit ihm die Sehfähigkeit gerettet werden.2

Die axonale Regeneration ist möglich in der CRMP2 knock-in Mäusezuchtlinie

Heute lernen wir die Forschungsergebnisse von Kondo S. und ihrem Team kennen. Sie haben mit Hilfe einer CRMP2 knock-in Mäusezuchtlinie untersucht, auf welche Weise eine axonale Regeneration ermöglicht werden kann. Was hier wie Zukunftsmusik klingt, könnte bald wahr sein. Was sich hieraus für Möglichkeiten für die Behandlung von Patienten nach Optikustrauma oder bei glaukomatöser Optikusatrophie ergeben würden, kann sich jede Ophthalmologin/jeder Ophthalmologe in kühnsten Träumen ausmalen.2

Die Depolymerisation der Mikrotubuli nach Optikustrauma wird in den CRMP2 knock-in Mäusen erfolgreich unterdrückt

Bei der CRMP2 knock-in Mäusezuchtlinie wird die CRMP2-Phosphorylierung an der Ser522 verhindert. Diese speziellen Mäuse zeigten nach Verletzung des Rückenmarks interessanterweise eine Steigerung der axonalen Regeneration. Die Forschungsgruppe wollte durch ihr Versuchsmodell herausfinden, ob diese gesteigerte axonale Regeneration bei CRMP2 knock-in Mäuse auch nach Trauma des Sehnervens eintritt. Ihre erst kürzlich veröffentlichten Forschungsergebnisse sind bahnbrechend, denn sie sind die ersten die von einer Unterdrückung der Depolymerisation der Mikrotubuli nach Optikustrauma in CRMP2 knock-in Mäusen berichten.2

Die Hemmung der CRMP2-Phosphorylierung verringert den retinalen Zellverlust nach Optikustrauma

Bei CRMP2 knock-in Mäusen war ebenfalls – im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen- ein geringerer retinaler Zellverlust nach Optikustrauma zu beobachten. Die Forschungsgruppe validierte ihre Ergebnisse durch Bestimmung des axonalen Regenerationsmarker GAP43. Im Vergleich zur Wildtyp-Mäusegruppe zeigte sich bei den CRMP2 knock-in Mäusen 4 Wochen nach Optikustrauma ein weitaus höheres GAP43-Level. Die Forschungsgruppe schloss hieraus, dass die Hemmung der CRMP2-Phosphorylierung nicht nur die axonale Degeneration verhindern kann, sondern sogar die axonale Degeneration fördert.2

In dem Versuchsmodell von Kondo S. und ihren Kollegen ist die Hemmung der CRMP2-Phosphorylierung mit einem neuroprotektiven Effekt assoziiert. Dieses Ergebnis könnte bald Einzug nehmen in unseren klinischen Alltag nehmen. Diese Forschungsergebnisse zeigen uns, mit welchem rasanten Tempo vielleicht aktuell noch futuristisch erscheinende Therapiekonzepte unsere ophthalmologische Welt auf eine positive Art auf den Kopf stellen könnten. Der kommende Blog-Beitrag befasst sich mit kongenitalen Netzhautdystrophien und ,"bringt Licht ins Dunkel". Es bleibt spannend.

Referenzen:
1. Royer D. J. et al. (2019). Vaccine-induced antibodies target sequestered viral antigens to prevent ocular HSV-1 pathogenesis, preserve vision, and preempt productive neuronal infection. Mucosal Immunol. 2019 May;12(3):827-839.
2. Kondo S. et al. (2019). Genetic inhibition of CRMP2 phosphorylation at serine 522 promotes axonal regeneration after optic nerve injury. Scientific Reports.

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