Die Größe macht's: smaller, faster, Brolucizumab

Anfang September haben wir zum ersten Mal etwas über eine neue Therapieoption der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration gehört: Brolucizumab. Heute lernen wir einige molekulare Besonderheiten sowie Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien HAWK und HARRIER kennen.

Anfang September haben wir zum ersten Mal etwas über eine neue Therapieoption der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration gehört: Brolucizumab. In einer Phase-II-Studie zeigte der biotechnologisch gewonnene Wirkstoff bereits Nichtunterlegenheit gegenüber dem bisher angewandten Aflibercept. Auch konnte ab der 40. Therapiewoche das Therapieintervall auf einen 12-Wochen-Takt erfolgreich erweitert werden. Im heutigen Beitrag lernen wir einige molekulare Besonderheiten sowie die Ergebnisse der beiden Phase-III-Studien HAWK und HARRIER kennen.

Der neue Wirkstoff Brolucizumab ist mit einem Molekulargewicht von 26 kDa recht klein. Das nutzt das humanisierte, einkettige Antikörperfragment durchaus zu seinem Vorteil aus. Durch seine Größe kann er viel leichter und schneller die verschiedenen Netzhautschichten durchdringen und gelangt somit schneller an sein Ziel. Ein weiterer Vorteil seines geringen Molekulargewichts ist, dass er hauptsächlich lokal im Auge wirkt und weniger systemische Nebenwirkungen mit sich führt. Diese Tatsache beruht auf einem schnelleren Abbau des kleinen Antikörperfragments.

Brolucizumab bindet an das Signalmolekül VEGF-A

Seine Wirkung entfaltet Brolucizumab durch Bindung an VEGF-A (Vascular Endothelial Growth Factor A). Das Tolle daran: Brolucizumab bindet hochaffin an alle VEGF-A-Isoformen. VEGF-A spielt eine wichtige Rolle bei der Vaskulo- und Angiogenese. Die VEGF-A-Produktion erfolgt als Antwort auf einen Sauerstoffmangel. Neben seinem Einfluss auf die Endothelzellen kann VEGF-A die Migration von Makrophagen stimulieren, die wiederum eine wichtige VEGF-Quelle darstellen. Hierdurch werden z.B. bei der Wundheilung wichtige Schritte der Angiogenese und Lymphangiogenese in Gang gesetzt. VEGF-A spielt unter physiologischen Umständen somit eine entscheidende Rolle bei der vaskulären Homöostase. VEGF-A bindet an die beiden VEGF-Rezeptoren 1 und 2. Durch Brolucizumab wird die Interaktion zwischen diesem Liganden und seinem Rezeptor effektiv verhindert. Das Antikörperfragment wirkt so - wie auch seine Vorgänger - gegen die Neovaskularisation bei der feuchten, altersbedingten Makuladegeneration. Klinisch zeigen sich seine Erfolge durch Reduktion des Makulaödems, eine Schmälerung neovaskulärer Läsionen sowie natürlich einer Verbesserung der Sehschärfe.

Mit Brolucizumab kann zukünftig die Anti-VEGF-Behandlungssequenz vergrößert werden

In den beiden Phase-III-Studien HAWK und HARRIER erreichte Brolucizumab den primären und sekundären Endpunkt. Gegenüber Aflibercept zeigte sich Nichtunterlegenheit hinsichtlich der Sehschärfenverbesserung. An der HAWK- und HARRIER-Studie nahmen mehr als 1.800 Patienten weltweit teil. Das Besondere war, dass kurz nach dem Loading-dose-Intervall die Brolucizumab-Injektionen beim Großteil der Patienten im 12-Wochen-Takt erfolgten. Die HAWK- und HARRIER-Studie sind beides prospektive Studien mit einem Beobachtungszeitraum von 96 Wochen. Sie wurden als randomisierte, multizentrische Dopppelblindstudien durchgeführt.

Endpunkte primär und sekundär wurden mit Brolucizumab erreicht

Der primäre Endpunkt beider Studien war, eine Nichtunterlegenheit von Brolucizumab gegenüber Aflibercept hinsichtlich der Sehschärfenverbesserung ab Baseline bis zur 48. Therapiewoche aufzuzeigen. Die sekundären Endpunkte waren morphologische Veränderungen der Retina, die Verbesserung der Sehschärfe in der 36-48. Therapiewoche gegenüber den Baseline-Werten und der Anteil der Patienten, die erfolgreich mit dem 12-Wochen-Zyklus behandelt werden konnten. Die Patienten der Brolucizumab-Therapiegruppe wurden nach dem Loading-dose-Intervall automatisch im 12-Wochen-Zyklus injiziert. Zeigte sich jedoch bereits zu einem früheren Zeitpunkt erneut Krankheitsaktivität, so erfolgte die Brolucizumab-Injektion wie auch die Aflibercept-Injektion nach 8 Wochen.

Der neue Wirkstoff Brolucizumab hat das Potenzial, die Injektionsbelastung des AMD-Patienten zu reduzieren und dadurch dessen Lebensqualität zu verbessern. Auch für die behandelnden Augenärzte wäre ein 12-Wochen-Zyklus eine Entlastung im klinischen Alltag. Wir warten gespannt dem weiteren Verlauf entgegen.

Die Oktober-Beiträge widmen sich wieder ganz der Hornhaut. Es folgen interessante Diskussionen zur Amniontransplantation und zur Graft-versus-Host-Disease.

Referenzen:
1. Dugel P. et al. (2017). HAWK & HARRIER: 48-week results of 2 multi-centered, randomized, double-masked trials of brolucizumab versus aflibercept for neovascular AMD. Presented at: The American Academy of Ophthalmology 2017 Annual Meeting on November 10, 2017, New Orleans.
2. Gaudreault J. et al. (2012). Preclinical pharmacology and safety of ESBA1008, a single-chain antibody fragment, investigated as potential treatment for age related macular degeneration. ARVO Annual meeting abstract. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:3025.
3. Escher D., Schmidt A., Steiner P., Maurer P., Weissgerber G. (2015). Single-chain antibody fragments in ophthalmology. Oral presentation at EURETINA congress. 2015.

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