Die Immunpathologie der Graft-versus-Host-Disease

Der Graft-versus-Host-Disease liegt eine lymphozytäre Immunreaktion zugrunde. Im heutigen Beitrag gehen wir auf die immunologischen Grundlagen ein. Sie weist einen dreiphasigen Verlauf auf. 

Die Graft-versus-Host-Disease ist eine systemische entzündliche Erkrankung, die verschiedene Organen betreffen kann und die bei 40-60% der Patienten nach allogener Stammzelltransplantation auftritt. 40-90% der Patienten mit Graft-versus-Host-Disease zeigen eine okuläre Beteiligung.

Phase I: In der Hauptrolle, die Antigen-präsentierenden Zellen

In der der ersten Phase der Graft-versus-Host-Disease zugrundeliegenden Immunreaktion spielen die Antigen-präsentierenden Zellen die entscheidende Rolle. Eine ausgeprägte Gewebedestruktion geht mit der Freisetzung von proinflammatorischen Faktoren wie Tumornekrosefaktor α, Interleukin 1, Interleukin 6 und Interferon g sowie von Gefahrensignalen wie Adenosin-5´-Triphosphat und Nicotinamidadenindinukleotid einher. Dies führt zur Expression von Adhäsionsmolekülen, Major Histokompatibilitätsantigenen, kostimulierenden Molekülen sowie der Freilegung von Biglykanen (Proteine der Extrazellulärmatrix). Diese wirken unterstützend auf die Aktivierung und Reifung der Antigen-präsentierenden Zellen.1

Phase II: Die T-Zellaktivierung wird in Gang gesetzt

In der zweiten Phase werden die Spender-T-Lymphozyten durch Antigen-präsentierende Zellen des Spenders und des Empfängers getriggert. Dieser Prozess der Alloantigenerkennung durch die T-Lymphozyten erfolgt in den lymphatischen Organen des Gastrointestinaltraktes. Neben dem primären Stimulus (T-Zellrezeptor und Major Histokompatibilitätskomplex der Antigen-präsentierenden Zellen) ist ein zweiter Stimulus funktionell notwendig. Dieser Kostimulus erfolgt über CD28 auf den T-Lymphozyten und durch CD80 oder CD86 auf den Antigen-präsentierenden Zellen. Der Kostimulus kann entweder stimulierend oder inhibtorisch wirken. Hier ergeben sich therapeutische Angriffspunkte.1

Phase II: Die T-Lymphozyten geizen nicht an Botenstoffen

Die aktivierten T-Lymphozyten produzieren verschiedene Zytokine: Interferon γ, Interleukin 2, Tumornekrosefaktor α, Interleukin 4, 5, 10, 13 sowie TH17. Tumornekrosefaktor α aktiviert sowohl die Antigen-präsentierenden Zellen als auch die T-Lympozyten. Er fördert zudem die Proliferation der zuletzt genannten. Interferon γ, Interleukin 2, Tumornekrosefaktor α werden als TH1 Zytokine zusammengefasst und fördern die Graft-versus-Host-Disease. Das Gleichgewicht zwischen den TH1 Zytokinen und den TH2 Zytokinen (Interleukin 4, 5, 10 und 13) spielt die entscheidende Rolle bei der Initiierung der akuten Phase der Graft-versus-Host-Disease. Das Therapieziel ist die T-Zellproliferation und T-Zelldifferenzierung medikamentös zu verhindern. Bisher finden Cyclosporin, Tacrolimus sowie monoklonale Antikörper gegen Interleukin 2 Anwendung.1

Phase III: Der Angriff der Effektorzellen

In der dritten Phase führen die in der ersten und zweiten Phase produzierten Zytokine gemeinsam mit dem angeborenen und erworbenen Immunsystem zu einer komplexen Immunantwort. Die Hauptakteure bei der Graft-versus-Host-Disease sind die natürlichen Killerzellen und die zytotoxischen T-Lymphozyten. Die aktivierten T-Lymphoyzten wandern in die Haut, den Gastrointestinaltrakt und in die Leber. Dort wirken sie über die Signalkaskade des Fas-/FasL-Systems, über Perforine und Granzyme. Inflammatorische Zytokine (Tumornekrosefaktor α, Interleukin 1, Interleukin 10 und Interferon γ steuern die Rekrutierung der Leukozyten und die damit einhergehende Gewebedestruktion.1

Auf ihn kommt es an: Der Tumornekrosefaktor α

Der Tumornekrosefaktor α ist verantwortlich für die Schädigung des Gastrointestinaltraktes und für die Graft-versus-Host-Disease typische Symptomatik. Er aktiviert die Antigen-präsentierenden Zellen, steigert deren Alloantigenpräsentation, rekrutiert Effektorzellen und geht mit einer Nekrose des betroffenen Gewebes einher.1

Die Mortalitätsrate ist bei okulärer Mitbeteiligung erhöht

Kommen wir nun zum Auge zurück. Im klinischen Alltag ist es wichtig, rechtzeitig Risikofaktoren für eine okuläre Mitbeteiligung zu erkennen oder bei Verdacht auf eine okuläre Graft-versus-Host-Disease aus folgenden Gründen genauer nachzuforschen: Eine okuläre Mitbeteiligung – vor allem eine Mitbeteiligung der Konjunktiva – heißt nichts Gutes, sie geht einher mit einer erhöhten Mortalitätsrate. Auch kann der okulären Graft-versus-Host-Disease eine systemische Mitbeteiligung folgen. Das Risiko für die Entwicklung einer okulären Graft-versus-Host-Disease erhöht sich, wenn bereits andere Strukturen im Körper wie Haut, Gastrointestinaltrakt oder Leber- betroffen sind. Eine moderate bis schwere systemische Graft-versus-Host-Disease geht ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für eine okuläre Mitbeteiligung einher. Wird zwischen unterschiedlichen Geschlechtern – wobei der Mann der Empfänger und die Frau der Donor ist – transplantiert, so kann dies mit einem erhöhten Risiko für die okuläre Form assoziiert sein. Besteht vor der Transplantation ein Diabetes mellitus, so sollte nach Symptomen einer okulären Graft-versus-Host-Disease Ausschau gehalten werden, da hier ebenfalls eine Risikoerhöhung besteht.1

Im Beitrag nächste Woche erfahren wir, welche therapeutischen Möglichkeiten uns aktuell bei einer okulären Graft-versus-Host-Disease zur Verfügung stehen. Bis dahin wünsche ich allen Leserinnen und Lesern eine schöne Adventszeit!

Referenzen:
1. Munir S. Z. et al. (2017). A Review of Ocular Graft-Versus-Host Disease. Optom Vis Sci. 2017 May;94(5):545-555.

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