Die erste klinische Studie am Menschen zur Behandlung der Leber´schen Kongenitalen Amaurose Typ I mittels Gentherapie hat bereits begonnen. In einem Vorabdruck wurden die ersten Ergebnisse dieser klinischen Studie am 6. April dieses Jahres publiziert.
Die Leber´sche Kongenitale Amaurose umfasst eine heterogene Gruppe von Netzhaut-Aderhaut-Dystrophien, die mit einer kongenitalen Erblindung einhergehen können. Sie basiert auf einer Funktionsstörung des retinalen Pigmentepithels und geht mit degenerativen choroidalen Veränderungen einher. In den meisten Fällen wird sie autosomal-rezessiv vererbt. Eine autosomal-dominante Vererbung ist jedoch auch möglich.
Es werden -je nach Mutation- verschiedene Subtypen der Leber´schen Kongenitalen Amaurose unterschieden. Aktuell sind Mutationen in mehr als 25 Genen bekannt. Für einige Subtypen (Mutation innerhalb des RPE65-Gens, des CEP290-Gens und des GUCY2D-Gens) der Leber´schen Kongenitalen Amaurose wurden bzw. werden gentherapeutische Behandlungen entwickelt.
Die Prävalenz dieser seltenen Erkrankung liegt bei 1-9/100.000. Sie ist verantwortlich für 1/5 der Erblindungsfälle im Schulalter. Bei vorhandenem Visus ist dieser meist nicht besser als 0,05. Die Pupillenreaktion ist verlangsamt, die Augenbewegungen wandernd und das Gesichtsfeld ist deutlich eingeschränkt. Die Kinder leiden an einer hohen Hyperopie und Photophopie. Oft wird dies von einem konvergenten Schielen begleitet. Ein Keratokonus kann ebenso vorliegen.
Der Typ I der Leber´schen Kongenitalen Amaurose basiert auf einer Mutation des GUCY2D-Gens. Es liegt eine Homozygotie des GUCY2D-Gens vor. Das GUCY2D-Gen kodiert für eine für die Retina spezifische Guanylatzyklase. Wird dieser Hormonrezeptor aktiviert, so kommt es unter physiologischen Bedingungen zur Synthese des Second Messenger cGMP.1 Bei einer Mutation des GUCY2D-Gens ist die retinale Guanylatzyklase Ret CG1 betroffen. Die cGMP-Produktion innerhalb der Stäbchen und Zapfen ist unzureichend und deckt den cGMP-Bedarf für die Phototransduktion nicht ab.2
In einer retrospektiven Fallserie aus dem Jahr 2019 wurden die Datensätze von insgesamt 21 Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit einer Leber´schen Kongenitalen Amaurose mit einer Mutation des GUCY2D-Gens analysiert. Die mediane Follow-up-Zeit lag bei rund 12 Jahren. Bei allen Patient:innen zeigte sich eine deutliche Reduktion der Sehkraft und ein Nystagmus in den ersten 3 Lebensjahren. 57% der Patient:innen litten unter Photophobie und 38% unter Nachtblindheit. Die Sehkraft lag bei 71% der Patient:innen bei weniger als einer Handbewegung. Dieser Visus blieb beim Großteil der Patient:innen über einen längeren Zeitraum hinweg stabil. Der Fundus sah bei den meisten Patient:innen regelrecht aus. Bei einigen der älteren Patient:innen (Alter: 40-54 Lebensjahre) zeigte sich ein milde Atrophie des retinalen Pigmentepithels.3
Das Besondere bei einer Leber´schen Kongenitalen Amaurose mit einer Mutation des GUCY2D-Gens ist, dass trotz der ausgeprägten Dysfunktion der Stäbchen und Zapfen die Integrität der Photorezeptoren weitestgehend erhalten bleibt.2 In der vorliegenden Studie wurden die Augen der Patient:innen mittels optischer Kohärenztomographie (OCT) genauestens untersucht. Die so gewonnen Bilddaten wurden in einem weiteren Schritt analysiert. Bei der Analyse dieser Bilddaten kristallisierten sich einige Besonderheiten heraus. Es gab 4 unterschiedliche Grade der Integrität der ellipsoiden Zone: Grad 1=kontinuierlich/intakt; Grad 2= fokale Desintegrität der ellipsoiden Zone; Grad 3= fokale Unterbrechung der ellipsoiden Zone mit Veränderungen des retinalen Pigmentepithels; Grad 4= diffuse Unterbrechungen der ellipsoiden Zone mit Veränderungen des retinalen Pigmentepithels. Der OCT-Befund des/der jeweiligen Patient:in war über einen längeren Zeitraum stabil gewesen. Im Ganzfeld-Elektroretinogramm war bei 5 von 6 Patient:innen eine schwere Zapfen-Stäbchen-Dystrophie nachweisbar gewesen.3
Weltweit arbeiten Forscher:innen bereits seit Jahrzehnten an einer Gentherapie für einige der Subtypen der Leber´schen Kongenitalen Amaurose. Eine Gentherapie für die Leber´sche Kongenitale Amaurose mit einer Mutation des GUCY2D-Gens würde im Prinzip wie folgt funktionieren: Die über eine intraokuläre Injektion eingebrachte ,"Wildtyp"-Gensequenz führt zur Produktion des physiologisch aktiven Proteins Guanylatzyklase. Diese Gentherapie kann jedoch nur über eine subretinale Injektion erfolgen. Ein Grund hierfür ist die Blut-Hirn-Schranke. Diese kann von dem viralen Vektor nicht überquert werden.2
Die erste klinische Studie am Menschen zur Behandlung der Leber´schen Kongenitalen Amaurose Typ I mittels Gentherapie hat bereits begonnen. In einem Vorabdruck wurden die ersten Ergebnisse dieser klinischen Studie am 6. April dieses Jahres publiziert. An dieser Studie haben insgesamt drei Personen mit einer Leber´schen Kongenitalen Amaurose mit einer Mutation des GUCY2D-Gens teilgenommen. Das Patient:innenalter lag zwischen 23-45 Lebensjahren. Alle drei Patient:innen litten an einem reduzierten Visus und an einem Nystagmus. Die retinalen Strukturen waren erhalten geblieben.
Der virale Vektor für die Gentherapie der Leber´schen Kongenitalen Amaurose des Typ I ist ein Adenovirus vom Serotyp 5. Er gehört zu den meistverwendeten rekombinanten viralen Vektoren. Gründe hierfür sind seine geringe Immunogenität, sein überzeugendes Sicherheitsprofil sowie seine ausgeprägte Transduktionseffizienz. Das Adenovirus wird vor seinem Einsatz so modifiziert, dass es seine Replikationsfähigkeit verliert. Es kann jedoch weiterhin -durch die erhalten gebliebene Transduktionseffizienz- die therapeutische Gensequenz in die Zielzelle einbringen. Nach Einbringung der therapeutischen Gensequenz erfolgte in der uns vorliegenden Studie ein 9-monatiges Monitoring der Patient:innen. Die Gentherapie besaß ein gutes Sicherheitsprofil. Es zeigten sich weder okuläre Nebenwirkungen noch eine systemische Toxizität. Bei 2 der Studienteilnehmer:innen kam es zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Stäbchenfunktion.2
Wir warten gespannt auf weitere Ergebnisse dieser Forschungsgruppe.
Referenzen:
1. Hanein S. et al. (2004). Leber Congenital Amaurosis: Comprehensive Survey of the Genetic Heterogeneity, Refinement of the Clinical Definition, and Genotype–Phenotype Correlations as a Strategy for Molecular Diagnosis. HUMAN MUTATION 23:306-317 (2004).
2. Jacobson S. G. et al. (2021). Safety and Improved Efficacy Signals following Gene Therapy in Childhood Blindness Caused by GUCY2D Mutations. CellPress, iScience 24, 102409.
3. Bouzia Z. et al. (2020). GUCY2D-Associated Leber Congenital Amaurosis: A Retrospective Natural History Study in Preparation for Trials of Novel Therapies. Am J Ophthalmol. 2020 Feb;210:59-70.