Herpes-Simplex-Virus: Primäre Prävention am Auge- Teil 2

Eine Impfung gegen das Herpes-Simplex-Virus könnte so manche Patientin/manchen Patienten vor der Erblindung bewahren. Mit dem heutigen Beitrag gehen wir der Sache noch genauer auf den Grund.

Eine Impfung gegen das Herpes-Simplex-Virus könnte so manche Patientin/manchen Patienten vor der Erblindung bewahren. Mit dem heutigen Beitrag gehen wir der Sache noch genauer auf den Grund.

Eine Impfung gegen das Herpes-Simplex-Virus könnte so manche Patientin/manchen Patienten vor der Erblindung bewahren. Im letzten Beitrag haben wir einen spannenden wissenschaftlichen Artikel über eine erfolgreiche HSV-1-Impfung im murinen Tiermodell kennengelernt. Die Forschungsgruppe untersuchte den attenuierten HSV-1-Lebendimpfstoff sowie den Subunit-Impfstoff (HSV-2) an Mäusestämmen der Inzuchtlinie C57BL/6. Einige der Mäusestämme wiesen einen gewollten Defekt in der Immunabwehr auf. Die Immunantwort auf den Impfstoff wurde zwischen diesen immundefizienten Mäusen und den gesunden Mäusen des Wildtyps verglichen. Mit dem heutigen Beitrag gehen wir der Sache noch genauer auf den Grund. Wir erfahren, welche wissenschaftlichen Schlüsse die Forschungsgruppe durch die Verwendung der Mäusestämme der Inzuchtlinie C57BL/6 Wildtyp, TCRalpha(-/-), µMT, FcγRIII(−/−), Ai14/Rosa26-tdTomato Cre-reporter, C3(−/−) sowie der Ifnar1(Interferon alpha/beta-Rezeptor negative)-Mäuse ziehen konnte und welchen Effekt dies auf die Entwicklung des Impfstoffes hat.1

Um einen effektiven und sicheren Impfstoff auf den Markt zu bringen, ist meist immense wissenschaftliche Vorarbeit, Studien mit Tiermodellen, sowie klinische Studien am Menschen notwendig. Sollte es möglich werden, Patientinnen und Patienten vor einer okulären HSV-Infektion mit möglicher Erblindung zu schützen, dann ist dieses Ziel jede Mühe wert. Ich gehe heute nur auf einen Teil dieser interessanten Studie ein. Bei Interesse kann der gesamte Artikel studiert werden.1

Welche Impfstoffe stehen zur Wahl?

Der attenuierte Lebendimpfstoff erhielt die Bezeichnung ,"HSV-1 0ΔNLS". Der Subunit-Impfstoff bestand aus einem rekombinanten gekürzten Envelope Glykoprotein D (gD-2) des HSV-2, welches mit 25µL des Adjuvans Imject (Aluminiumhydroxid+Magnesiumhydroxid+inaktive Stabilisatoren) und 10µg Monosphosphoryl Lipid A des Bakterium Salmonella enterica des Serotyps Minnesota kombiniert wurde.2 Der Subunit-Impfstoff war in seiner Kombination dem bereits in klinischen Studien am Menschen (genitale HSV-Infektion) getesteten Impfstoff GSK Herpevac HSV-2 nachempfunden. Die Forschungsgruppe untersuchte den HSV-2-Impfstoff, da er eine partielle Kreuzreaktivität gegenüber der genitalen HSV-1-Infektion gezeigt hatte. Die Impfdosis für beide Impfungen lag bei 1 × 105 PFU of HSV-1 0ΔNLS in 10μL PBS.

"Prime-Boost"-Impfregime

Die für die Studie verwendeten Mäuse wurden in einer pathogenfreien Umgebung aufgezogen.  Die Immunisierung erfolgte mittels ,"Prime-Boost"-Impfregime. Die Versuchstiere waren bei der Gabe der ersten Impfdosis 6-10 Wochen alt. Die erste Impfdosis wurde subkutan in die Fußsohle appliziert. 3 Wochen später erfolgte eine weitere Verabreichung der Impfdosis. Diese wurde auf der ipsilateralen Seite intramuskulär im Bereich der hinteren Flankengegend appliziert. 30 Tage nach der Gabe der 2. Impfdosis wurden die Augen der Mäuse mit dem Herpes-Simplex-Virus (1x10 1 × 104 PFU HSV-1 McKrae pro Auge) konfrontiert. Anschließend wurde ein partielles epitheliales Debridement der Hornhaut durchgeführt. Das gewonnene Material konnte nun weiteruntersucht werden. Im Rahmen der Studie wurden ebenfalls Proben des Ganglion trigeminus der Versuchstiere entnommen, um den Langzeitschutz der Impfung zu untersuchen.1

Tomaten auf den Augen

Die Augen der Ai14/Rosa26-tdTomato Reportergen-Mäuse wurden mit 1 × 103PFU des transgenen HSV-1-Stamms SC16 in Kontakt gebracht. Bei diesen speziellen Mäusen kann eine Infektion mit dem Virus durch Expression der Cre-Rekombinase visualisiert werden: Bei Betrachtung der Kryoschnitte unter dem konfokalen Mikroskop leuchten die infizierten Zellen durch die Expression des fluoreszierenden dtTomato-Reporter rot auf. Zellen aus dem Ganglion trigeminus von geimpften (HSV-1 0ΔNLS) Reportergen-Mäusen zeigten keinerlei Fluoreszenz im Vergleich zur impfnaiven Kontrollgruppe.1

Die B- und T-Zellantwort entscheidet über den Impferfolg

Die aufwendige Untersuchung der beiden HSV-Impfstoffe im murinen Tiermodell brachte folgende Ergebnisse: Für eine effektive Immunantwort auf den Impfstoff HSV-1 0ΔNLS und den Subunit-Impfstoff werden sowohl B- als auch T-Zellen benötigt. Die IFN-alpha/-beta-Signalkaskade ist für den Schutz vor einer HSV-1-Infektion hingegen nicht essentiell. Zu diesen Ergebnissen konnte die Forschungsgruppe nur kommen durch Untersuchung der Mäuse mit den unterschiedlichen Immundefiziten. Die µMT-Mäuse und die TCRalpha--Mäuse, reagierten daher auch mit einer HSV-Enzephalitis, als sie mit dem Virus konfrontiert worden sind.1

Der Impfstoff HSV-1 0ΔNLS kann vor der Neuroinvasion des Herpes-Simplex-Virus schützen

Der Impfstoff HSV-1 0ΔNLS konnte der Neuroinvasion des Virus entgegenwirken und die Gesamtanzahl an latenten Viren deutlich reduzieren. Gänzlich konnte der Impfstoff die Infektion der Nervenganglien nicht verhindern. Der morphologische Vergleich der Zellen aus dem Ganglion trigeminus von geimpften Ai14/Rosa26-tdTomato Reportergen-Mäuse mit denen der naiven Kontrollgruppe zeigte jedoch einen deutlichen Unterschied zugunsten der geimpften Mäuse. Auch die Ergebnisse der quantitativen Polymerase-Kettenreaktion sprechen für die Effektivität des Impfstoffes HSV-1 0ΔNLS: Mit dem Virus in Kontakt gebrachte geimpfte Wildtyp-Mäuse und Ifnar1(-/-) -Mäuse zeigten bis zu 1.000 Mal weniger HSV-1-Genomkopien als die Kontrollgruppe oder als die Wildtyp-Mäuse, die mit dem Subunit-Impfstoff geimpft worden waren.1

Wir warten auf jeden Fall gespannt und hoffnungsvoll auf die Ergebnisse der kommenden Studien am Menschen. Die Erprobung des Impfstoffes am Menschen könnte sich ethisch als problematisch erweisen, da er ja nicht gänzlich vor einer HSV-Infektion schützen kann.

Auch der kommende Beitrag befasst sich mit spannenden neuen ophthalmologischen Forschungsergebnissen. Erst kürzlich wurde eine Studie veröffentlicht, die einen Weg gefunden hat die Regeneration des Nervus opticus nach Trauma zu fördern.3 Mehr dazu nächstes Mal.

Referenzen:
1.) Royer D. J. et al. (2019). Vaccine-induced antibodies target sequestered viral antigens to prevent ocular HSV-1 pathogenesis, preserve vision, and preempt productive neuronal infection. Mucosal Immunol. 2019 May;12(3):827-839. 
2.) https://assets.thermofisher.com/TFS-Assets/LSG/manuals/MAN0011195_Imject_Alum_UG.pdf
3.) Kondo S. et al. (2019). Genetic inhibition of CRMP2 phosphorylation at serine 522 promotes axonal regeneration after optic nerve injury. Scientific Reports.

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