Luxturna®: Die gentherapeutische Erleuchtung per adenoviralem Paketdienst

Seit Ende Juli beschäftigen wir uns nun mit der ersten, in Deutschland zugelassenen ophthalmologischen Gentherapie. Das Orphan Drug Luxturna® soll Menschen mit einer kongenitalen Netzhautdystrophien (biallelische RPE65-Mutation) vor der Erblindung bewahren und ihnen neben Hoffnung auch Lebensqualität durch Erhalt der Selbstständigkeit schenken.

Seit Ende Juli beschäftigen wir uns nun mit der ersten, in Deutschland zugelassenen ophthalmologischen Gentherapie. Das Orphan Drug Luxturna® soll Menschen mit einer kongenitalen Netzhautdystrophien (biallelische RPE65-Mutation) vor der Erblindung bewahren und ihnen neben Hoffnung auch Lebensqualität durch Erhalt der Selbstständigkeit schenken.

Wobei ,"geschenkt" nicht ganz korrekt ist bei einem Preis von 850.000 US-Dollar. Voraussetzung für die Therapie ist, dass die Patientinnen und Patienten noch lebensfähige RPE-Zellen besitzen und rechtzeitig die Gen-Augmentationstherapie erhalten. Wie lange der Therapieeffekt anhält –bisher sind es 3 Jahre- ist Thema zukünftiger Forschungsarbeiten. Im letzten Beitrag haben wir die entscheidende Phase-III-Studie der Forschungsgruppe um Russell S. et al. kennengelernt, die die Wirksamkeit von Luxturna® mit Hilfe eines Multiluminanz-Mobilitätstest (MLMT) geprüft hat. Die Bezwingung eines Hindernisparcours bei unterschiedlichen Beleuchtungsintensitäten haben die Studienpatientinnen und Studienpatienten bereits erfolgreich hinter sich gebracht. Welche Hindernisse hierzulande den Patientinnen und Patienten mit kongenitaler Netzhautdystrophien noch bevorstehen, wird sich zeigen. Heute erfahren wir erst einmal, wie die Gen-Augmentationstherapie korrekt durchgeführt.1

Der adenovirale Paketdienst der Gegenwart

Wie wird denn eigentlich eine korrekte Genkopie in eine menschliche Zelle eingeschleust? Wer sich diese Frage gestellt hat erfährt im heutigen Beitrag, wie so etwas funktioniert: Eine rekombinante Form des uns bekannten Adenovirus wird zunächst angefertigt und diese wird dann mit dem gewünschten Gen bepackt und auf die Reise zur Zielzelle losgeschickt. In unserem Fall ist das besondere "Päckchen" das RPE65-Gen. Am Zielort angelangt wird das korrekte Gen in die noch lebensfähigen, verbliebenen RPE-Zellen eingeschleust, wo es an seine Arbeit gehen kann und die Produktion einer korrekten Version des Proteins RPE65 möglich macht. Operativ stellt dieser Prozess eine ziemliche Herausforderung dar. Nach operativer Entfernung des Glaskörpers wird der Wirkstoff nach vorheriger Verdünnung subretinal appliziert. Dort kommt es zur Transduktion der RPE-Zellen mit der cDNA, welche die Informationen für das korrekte RPE65-Protein enthält. Damit es nicht zu einer Abstoßungsreaktion kommt, sollten die Patientinnen und Patienten 3 Tage vor und 14 Tage nach Implantation Prednisolon erhalten.1

Luxturna® schafft Orientierung

In der Phase-III-Studie von Russell S. et al. gelangte die cDNA auf diese Weise zu ihrem Zielort, den noch verbliebenen, lebensfähigen RPE-Zellen: Die Therapiegruppe erhielt bilaterale subretinale Injektionen von 1·5×1011 Vektorgenomen des Voretigene Neparvovec. Die Placebogruppe konnte im ersten Jahr leider nicht von dieser neuen Therapie profitieren, erhielt jedoch nach Studienende ebenfalls Luxturna®. Die Therapiegruppe zeigte im Durchschnitt nach 1 Jahr eine Verbesserung des MLMT-Scores um 1,8 Punkte und war damit signifikant besser als die Placebogruppe (MLMT-Score Verbesserung um 0,2 Punkte). Selbst bei den Lichtverhältnissen von 1 Lux schaffte es über die Hälfte der Therapiegruppe den Hindernisparcour zu bewältigen. Auch wenn sich die zentrale Sehschärfe der Teilnehmerinnen und Teilnehmer nicht gebessert hat, so haben sie auf jeden Fall Lebensqualität dazugewonnen, da sie sich im Raum sicherer orientieren können.1

Das modifizierte Adenovirus samt Päckchen kam bei allen gut an

Anfang des Sommers haben wir einige Negativbeispiele mit inkorrekter Durchführung einer subretinalen Implantation kennengelernt. Wir wissen aus dem Blog-Beitrag vom 12.03.2019, dass eine inkorrekt durchgeführte subretinale Implantation mit einer ganzen Menge an Komplikationen und drastischen Visusminderungen einhergehen kann. Es können Komplikationen wie eine hämorrhagische Retinopathie, eine Glaskörperblutung, eine Ablatio retinae oder eine Linsensubluxation auftreten. Die vorliegende Studie hingegen zeigt ein relativ gutes Sicherheitsprofil. Bei keinem Patienten und keiner Patientin zeigte sich eine Immunreaktion auf das Adenovirus. Die einzigen Nebenwirkungen waren eine vorübergehende konjunktivale postoperative Reizung, eine Kataraktentwicklung, subretinale Ablagerungen, therapierbare Netzhautrisse und bei einigen Patientinnen und Patienten ein erhöhter Augeninnendruck, der sich jedoch mit der Zeit senken ließ. Es ist zwar noch keine Heilung in Sicht, aber mit dem in Deutschland für die Ophthalmologie ersten zugelassenen Gentherapeutikum sind wir dieser ein ganzes Stück nähergekommen.1

Aktuell stellt der hohe Kostenfaktor der Therapie noch ein Problem für die betroffenen Patientinnen und Patienten dar. Mit 850.000 US-Dollar sprechen wir auch von keinem geringen Geldbetrag. Ein Kostenübernahmeantrag bei den Krankenkassen kann sich daher in die Länge ziehen und die kostbaren, noch verbliebenen lebensfähigen RPE-Zellen gefährden. Sind so hohe Preise gerechtfertigt? Sie stellen für die betroffenen Patientinnen und Patienten ein weiteres Hindernis dar und werden damit Teil des Tunnelblicks. Anderseits stecken über 20 Jahre Forschung in diesem Projekt und die Arbeit muss ja auch vergütet werden. Gerne könnt Ihr die Kommentarfunktion nutzen, um Eure Gedanken und Anreize niederzuschreiben. Die beiden Beiträge zu dem neuen Gentherapeutikum Luxturna® könnt ihr Euch auch gerne in der Podcast-Funktion anhören.

Referenzen:
1. Russell S. et al. (2017). Efficacy and safety of voretigene neparvovec (AAV2-hRPE65v2) in patients with RPE65-mediated inherited retinal dystrophy: a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2017 Aug 26;390(10097):849-860. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31868-8. Epub 2017 Jul 14.

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