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"The mystery of retinal vein occlusion" - einem Mysterium auf der Spur

Der Pathomechanismus, der retinalen Venenverschlüssen zugrunde liegt ist bisher nicht vollständig geklärt. Die Risikofaktoren sind vielseitig. Selten kann ein retinaler Venenverschluss auch junge Patienten ereilen.

Der Pathomechanismus, der retinalen Venenverschlüssen zugrunde liegt ist bisher nicht vollständig geklärt. Zu den Risikofaktoren zählen ein hohes Lebensalter, arterielle Hypertonie, Arteriosklerose, Diabetes mellitus, Herzkreislauferkrankungen, Dyslipidämie und stattgehabter Apoplex. Selten kann ein retinaler Venenverschluss auch junge Patienten ereilen.1

Von Spontanheilung bis Visusverlust

Die Ausprägung des Krankheitsbildes kann von Patient zu Patient variieren. So erholen sich manche Patienten spontan von einem retinalen Venenverschluss und andere erleiden eine drastische Visusminderung. Nicht zuletzt sind Komplikationen wie ein Makulaödem, die Entwicklung eines Glaukoms oder eine Glaskörperblutung hierfür verantwortlich.1

Eine Erblindung ist möglich

Der retinale Venenverschluss ist nach der diabetischen Retinopathie der häufigste Grund für eine retinale Gefäßerkrankung. Epidemiologischen Daten zufolge steht er als Erblindungsursache an 5. Stelle. Abhängig vom Verschlusstyp wird zwischen dem Zentralvenenverschluss (ZVV) und dem Venenastverschluss (VAV) unterschieden. Durch die venöse Stauung kann es zur lokalen Hypoxie mit daraus resultierender VEGF-Ausschüttung kommen. VEGF kann gemeinsam mit inflammatorischen Zytokinen zu einem Makulaödem führen. Therapeutisch kommen hier Anti-VEGF-Injektionen und Steroid-haltige Präparate zum Einsatz.1

Akte ZAV/VAV: Ungelöste Rätsel

Es stellen sich viele Fragen zum Pathomechanismus und dem variierenden klinischen Bild retinaler Venenverschlüsse. Was hat es mit der Unilateralität des retinalen Venenverschlusses auf sich? Liegt dem Ganzen eine mechanische Obstruktion oder eine Kompression zugrunde? Welche Mechanismen begünstigen eine Spontanheilung nach retinalem Venenverschluss? Aus welchem Grund können junge Patienten ohne Dyslipidämie einen retinalen Venenverschluss erleiden? Es besteht auf jeden Fall noch viel Forschungsbedarf auf diesem Feld.1

Okuläre Zirkulation bei retinalen Venenverschlüssen

Die retinale Zirkulation ist bei Patienten, die einen retinalen Venenverschluss erlitten haben verlangsamt. Mittels Fluoreszenzangiographie und OCT-Angiographie sind Unregelmäßigkeiten im retinalen Blutfluß darstellbar. Bisher ist noch nicht vollständig geklärt wie genau die Hemmung von vitrealem VEGF durch Anti-VEGF-Injektionen mit der Reduktion des Makulaödems zusammenhängt.1

OCT-Angiographie

Mittels OCT-Angiographie lassen sich mikrovaskuläre Abnormalitäten bei retinalen Venenverschlüssen darstellen. Verschiedenen Studien zufolge ist der tiefe Kapillarplexus stärker betroffen als der oberflächliche Kapillarplexus. Auch hier besteht noch Forschungsbedarf.

Perfusionsmessung mittels Laser Speckle Flowgraphy

Besonderes Augenmerk liegt auch auf der chorioretinalen Zirkulation und der Durchblutung des Sehnervenkopfes vor und nach Anti-VEGF-Injektionstherapie. Kida T. et al. haben hierfür eine Fallstudie mit Laser Speckle Flowgraphy durchgeführt. Die okuläre Perfusion wurde vor der Anti-VEGF-Injektion und 1 Monat danach gemessen. Es zeigte sich kein Unterschied in der Durchblutung des Sehnervenkopfes vor und nach Therapie. Hinsichtlich der chorioretinalen Perfusion konnte eine vorübergehende Reduktion dargestellt werden. Dieser Effekt könnte auf der NO-Senkung durch VEGF-Hemmung beruhen. VEGF führt zu einer Hochregulierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase mit konsekutiver NO-Produktion.

Zunahme von Cotton-wool-Herden

Interessanterweise konnte Kida T. et al. bei Patienten mit Makulaödem nach ZVV eine transiente Zunahme von Cotton-wool-Herden nach Anti-VEGF-Injektion beobachten. Cotton-wool-Herde sind Zeichen einer akuten Ischämie. Ihre Zunahme könnte mit einer zu starken VEGF-Hemmung assoziiert sein. Aus Tierversuchen ist bekannt, dass Bevacizumab vasokontriktive Eigenschaften besitzt. Im Mausmodell konnten durch Bevacizumab Thrombosen induziert werden. Nichtsdestotrotz führt die Anti-VEGF-Therapie in den meisten Fällen zu einer Visusverbesserung und einem Rückgang retinaler Blutungen. Sie ist aktuell gemeinsam mit den Steroid-haltigen Präparaten unsere stärkste Waffe im Kampf gegen die Erblindung nach retinalem Venenverschluss.

Das Glaskörperproteom bei Venenastverschluss

Eine kürzlich veröffentlichte Studie befasst sich mit der Proteomanalyse bei Venenastverschluss und hofft auf diese Weise nützliche Biomarker zu finden. Insgesamt haben 15 Patienten mit einem Venenastverschluss (VAV) und 15 Kontrollpatienten an der Studie teilgenommen. Mittels core-pars-plana-Vitrektomie konnten die unverdünnten Glaskörperproben entnommen werden. Diese wurden anschließend mittels Kapillarelektrophorese und Massenspektrometrie untersucht und analysiert. Mit der CE-MS-Methode ("capillary electrophoresis coupled to mass spectrometry") konnten über 20.000 verschiedene Peptide in den Glaskörperproben gefunden werden. Von diesen waren 14 Proteine aufgrund ihrer Signalintensität besonders interessant: Clusterin, Komplementfaktor C3, Ig-lambda-ähnliches Polypeptid 5, Prostaglandin-H2-D-Isomerase, Ig-lambda-2-Kette-C-Region, Ig-gamma-1-Kette-C-Region, Vitronectin, Ceruloplasmin, Antithrombin-III, Kollagen-alpha-1(V)-Kette, Glutathionperoxidase 3, Opticin, Retinol bindendes Protein 3, Ig schwere Kette V-III Region GAL und "Pigment epithelium-derived factor" (PEDGF).

Die 4 dysregulierten Proteine

In der Studie wurden Opticin, Vitronectin, Clusterin, Komplementfaktor C3, Ig-lambda-ähnliches Polypeptid 5, Prostaglandin-H2-D-Isomerase zu den signifikant dysregulierten Proteinen gezählt und genauer unter die Lupe genommen. Mittels ELISA verglich man die Proteinkonzentration der zuletzt genannten Proteine zwischen Kontroll- und Venenastverschlussgruppe. Zusätzlich wurde die VEGF- und PEDGF-Konzentration beider Gruppen untersucht. Es zeigte sich eine signifikant erhöhte Konzentration der Proteine Clusterin, Vitronectin, Komplementfaktor C3, Prostaglandin-H2-D-Isomerase in der VAV-Gruppe sowie des VEGFs. Die Konzentration des PEDGFs und des Proteins Opticin waren in der VAV-Gruppe erniedrigt (nicht signifikant).2

Clusterin schützt die Zelle und Opticin hemmt die Angiogenese

Das hochregulierte Clusterin spielt eine Rolle bei der Steuerung von Apoptose und Proliferation der Zelle und hat schützt die Zelle vor Schädigung durch das Komplementsystem. Die u.a. bei der altersbedingten Makuladegeneration vorkommenden Drusen enthalten ebenfalls Clusterin. Opticin hemmt die Angiogenese und wird beeinflusst durch die Sauerstoff- und VEGF-Konzentration.

Weitere größere Studien sind notwendig, um zu prüfen, ob sich die 4 dysregulierten Proteine als Biomarker verwenden lassen.

Im nächsten Beitrag werden wir uns mit dem Pathomechanismus retinaler Venenverschlüsse auseinandersetzen.

Referenzen:
1. Kida T. et al. (2017). Mystery of Retinal Vein Occlusion: Vasoactivity of the Vein and Possible Involvement of Endothelin-1. Biomed Res Int. 4816527. 
2. Dacheva I. et al. (2018). Proteome analysis of undiluted vitreous humor in patients with branch retinal vein occlusion. Ophthalmologe. Mar;115(3):203-215.