Erstlinientherapie beim Nierenzellkarzinoms (RCC): Kombination oder Monotherapie? Aktuelle Daten zum Thema stellte Prof. Dr. Viktor Grünberg, Hannover, auf dem Urologenkongress in Dresden vor.
Das RCC gehört zu den häufigen malignen Tumoren des Erwachsenen. Männer sind etwa 1,5mal häufiger als Frauen betroffen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern zwischen 65 und 70 Jahren, bei Frauen über 70 Jahre. Die wirksamsten kausalen Therapien sind die Operation und die medikamentöse Therapie. Die Operation ist die einzige kurative Option. Für die medikamentöse Tumortherapie in der metastasierten Situation wurden in den letzten 15 Jahren zahlreiche neue Arzneimittel aus dem Bereich der Antiangiogenese, der Tyrosinkinase- Inhibitoren (TKI) und der Checkpoint-Inhibition zugelassen.
Bei günstigem bzw. intermediärem Risiko zeigt sich der TKI Sunitinib beim progressionsfreien Überleben (PFS) in zwei Studien dem TKI Pazopanib überlegen (Motzer RJ et al. NEJM 2013 u. Motzer RJ et al. NEJM 2014). Bei einem intermediären bzw. hohen Risiko zeigt sich hingegen der TKI Cabozantinib Sunitinib beim Gesamtüberleben (OS) überlegen (Choueiri, TK et al. J Clin Oncol 2017).
Könnten die Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab plus Nivolumab zum kommenden Standard beim metastasierten RCC werden? Darauf deuten die Ergebnisse der CheckMate 214-Studie hin (Motzer RJ et al. NEJM 2018). CheckMate 214 vergleicht die Kombination aus Nivolumab +Ipilimumab mit dem Therapiestandard Sunitinib in zuvor unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC.
Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug dabei 11,6 Monate in der Nivolumab/Ipilimumab-Gruppe und 8,4 Monate unter Sunitinib; allerdings war der Unterschied statistisch nicht signifikant (HR 0,82, p=0,03). Die objektive Ansprechrate betrug 42% versus 27% (p<0,001) und auch die Rate kompletter Remissionen war unter der Immuntherapie-Kombination mit 9% höher als mit Sunitinib (1%).
Die Kombi reduzierte das Mortalitätsrisiko um 37 % im Vergleich zum Therapiestandard Sunitinib bei Patienten der intermediären und ungünstigen Risikogruppe. Die Kombinationstherapie verbesserte zudem bei allen randomisierten Patienten das Gesamtüberleben signifikant und zeigte eine objektive Ansprechrate von 42 % bei Patienten der intermediären und ungünstigen Risikogruppe. 9,4 % dieser Patienten zeigten ein vollständiges Ansprechen.
Damit zeigt CheckMate214, dass die Kombinationstherapie eine sinnvolle Therapieoption für die Erstlininentherapie des Nierenzellkarzinoms im fortgeschrittenen Tumorstadium mit ungünstigem und intermediärem Risikoscore ist. Es werden höhere Ansprech- und Überlebensraten erreicht als mit Sunitinib.
Wie effektiv ist der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab als Monotherapie bei allen Risikogruppen? Eine Phase-2-Studie mit Pembrolizumab als Monotherapie zeigte eine Gesamtansprechrate (ORR) von 38,2% als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen Nierenzellkarzinom. Für die Prembrolizumab Monotherapie sind Risikogruppen die Prädiktoren für die Therapiewahl. Günstig wirkt sich eine VEGf-Domäne, ungünstig eine IO Domäne aus. Damit ist die Immun-Monotherapie gegebenenfalls eine zukünftige Option in der Erstlinie.
Was bringen VEGFR-IO-Kombinationen? Der Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab in Kombination mit dem VEGF-Antikörper Bevacizumab erhöht die antigenspezifische T-Zell-Migration bei metastasierendem Nierenzellkarzinom (Wallin et al. Nat. Communications, 2016). Bei PD-L1 + mRCC zeigt sich gegenüber Sunitinib ein Vorteil im PFS (Motzer RJ et al. ASCO-GU 2018).
Eine Phase I-Studie mit dem TKI Cabozantinib + CB839 (Glutaminase-Inhibitor) zeigt bei Patienten mit Klarzell-RCC und papillärem RCC Gesamtansprechraten von bis zu 40% (Tannir et al. ASCO GU 2018). Eine weitere Phase I-Studie (Nadal et al. ASCO Gu 2018) mit Cabozantinib + Nivolumab + Ipipilumab lag die Gesamtansprechrate (ORR) bei 54%, das mediane PFS bei 18.4 Monaten.
Kombinationen erhöhen das Tumoransprechen und die Kombinationspartner sind vielfältig.
Referenzen:
Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie, Kongresszentrum Dresden, 26. bis 29. September 2018