RBN-2397 ist ein potenter, selektiver Inhibitor von PARP7, der möglicherweise die Bremse der Antitumor-Immunität lösen könnte. Er ist gut verträglich und hat in einer First-in-Human-Studie den Nachweis des Wirkmechanismus erbracht.
Der Angriff auf zytosolische Nukleinsäure-Sensorwege und die Typ-I-Interferon-Reaktion ist eine neue therapeutische Strategie in der Onkologie. PARP7 ist ein Mitglied der Poly-ADP-Ribose-Polymerasen (PARP)-Enzyme und wirkt als Bremse der zellulären Stressreaktion, indem es die Interferon-Reaktion vom Typ I negativ reguliert. PARP7, das in Krebszellen experiementell zum Einsatz kommt, blockiert die antitumorale Immunität und ist daher ein potenzielles, neues therapeutisches Ziel. RBN-2397 ist ein potenter, selektiver Inhibitor von PARP7, der potenziell die Bremse der Antitumor-Immunität lösen könnte. In präklinischen Modellen stellte RBN-2397 die Typ-I-Interferon-Signalisierung in Tumoren wieder her, verursachte vollständige Tumorregressionen und induzierte eine adaptive Immunität [1].
Dr. Gerald Falchook des Sarah Cannon Research Institute at HealthONE in Colorado, USA präsentierte die Ergebnisse der ersten Phase-1-Studie von RBN-2397 bei Patient:innen mit soliden Tumoren [2]. Die Patient:innen wurden mit RBN-2397 entweder in einem kontinuierlichen oder in einem 14- bis 21-tägigen intermittierenden Schema unter Verwendung eines 3 plus 3-Dosis-Eskalations-Designs behandelt. Insgesamt wurden 47 Patient:innen in die Studie aufgenommen und behandelt: 25 Patient:innen im intermittierenden Schema (25 bis 500 mg BID) und 22 Patient:innen im kontinuierlichen Schema (100 bis 400 mg BID).
Die häufigsten Krebsarten waren Brustkrebs (n=8), Lungenkrebs (n=7), Endometriumkrebs (n=4), Dickdarmkrebs (n=4) und Bauchspeicheldrüsenkrebs (n=4). Primäres Ziel war es, die maximal verträgliche Dosis, die dosislimitierende Toxizität und die empfohlene Phase-2-Dosis zu ermitteln. Sekundäre Ziele waren die Charakterisierung des Sicherheitsprofils von RBN-2397, die vorläufige Antitumoraktivität und die Untersuchung der Pharmakokinetik von unmikronisierten/mikronisierten Tabletten.
Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (alle Grade) waren Dysgeusie (36%), verminderter Appetit (16%), Müdigkeit (14%) und Übelkeit (12%). Behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades 3-4 traten bei 8 Patient:innen (16%) bei einer Dosierungen von ≥200 mg auf: Diarrhö (n=2 ), Anämie (n=2), Müdigkeit (n=1), erhöhte AST (n=1), Neutropenie (n=1) und Thrombozytopenie (n=1). Dabei war die maximal verträgliche Dosis 400 mg BID in einem kontinuierlichen Dosierungsschema, die empfohlene Phase-2-Dosis dagegen 200 mg BID in einem kontinuierlichen Dosierungsschema mit mikronisierten Tabletten.
Bei 5 auswertbaren Tumorbiopsie-Paaren wurde nach RBN-2397 ein Anstieg der Interferon-stimulierten Genexpression beobachtet, was mit einer Aktivierung von Typ-I-Interferon vereinbar ist. Bei einem Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Plattenepithelkarzinom, der seit über 16 Monaten an der Studie teilnimmt, wurde ein Anstieg der mit der Immunantwort verbundenen Gene und der CD8+ T-Zellen beobachtet.
Eine Patientin mit HR+, HER2-Brustkrebs erreichte ein bestätigtes partielles Ansprechen auf 100 mg RBN-2397, 9 Patient:innen hatten eine stabile Erkrankung für mehr als 4 Monate. Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten hatten 3 Patient:innen ein anhaltendes Ansprechen. Basierend auf diesen Ergebnissen schlussfolgerte Dr. Falchook, dass RBN-2397 als Einzelwirkstoff gut verträglich ist und durch die Erhöhung der tumoralen Typ-I-Interferon-Signalisierung und der Immunzellen den Nachweis des Wirkmechanismus erbrachte. In der derzeit laufenden Expansionsphase werden Patient:innen mit Plattenepithelkarzinom, HR-positivem Brustkrebs und PARP7-amplifizierten Tumoren eingeschlossen.
Quellen:
1. Vasbinder MM, et al. AACR Annual Meeting 2020, abstract DDT02-01
2. Falchook GS, et al. A first-in-human phase 1 study of a novel PARP7 inhibitor RBN-2397 in patients with advanced solid tumors. ASCO 2021 Virtual Meeting, abstract 3000.