Zirkulierende Tumor-DNA zur Beurteilung des Ansprechens bei Kindern mit Neuroblastom

In der Phase-2-Studie "NANT2011-01" wurden die Werte der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) während der Behandlung untersucht. Bei Patient:innen mit einem klinischen Ansprechen ist die ctDNA mit der Zeit nicht mehr nachweisbar.

Weiterer Einsatz von ctDNA zur Beurteilung des Therapieansprechens bei Kindern mit Neuroblastom vorgeschlagen

In der Phase-2-Studie "NANT2011-01" wurden die Werte der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) während der Behandlung untersucht. Bei Patient:innen mit einem klinischen Ansprechen ist die ctDNA mit der Zeit nicht mehr nachweisbar.

Das Neuroblastom ist der häufigste extrakranielle solide Tumor in der Pädiatrie. Die Hochrisikokrankheit macht etwa die Hälfte aller Diagnosen aus, wobei das Langzeitüberleben mangelhaft ist. Plasma-ctDNA ist beim Neuroblastom nachweislich in hohen Konzentrationen vorhanden und stellt ein wichtiges Werkzeug und Surrogat für molekulare Analysen des Tumors dar 1.

Metaiodobenzylguanidin (MIBG) wird sowohl als diagnostisches als auch als therapeutisches Mittel beim Neuroblastom eingesetzt. Plasmaproben aus der NANT2011-01-Studie (NCT02035137), einer multizentrischen, offenen, randomisierten, klinischen Phase-2-Studie zur Evaluierung von MIBG mit oder ohne Strahlensensibilisatoren bei Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom, wurden verwendet, um die potenzielle Verwendung von ctDNA als Biomarker zur Beurteilung des Ansprechens auf MIGB zu bewerten.

Knochenmark und Curie-Score: Baseline ctDNA-Werte mit positiver Korrelation zu %-Beteiligung

Plasma wurde zu Beginn der Studie vor der MIBG-Behandlung und 4, 5, 15 und 50 Tage nach der MIBG-Behandlung gesammelt. Die Proben wurden mittels Ultra-Low-Passage-Gesamt-Genom-Sequenzierung auf den prozentualen ctDNA-Gehalt analysiert. Dr. Kevin Campbell vom Dana-Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts , USA präsentierte die Ergebnisse dieser vorgeplanten explorativen Analyse von NANT2011-01 2.

Insgesamt 84 Patient:innen, medianes Alter 6,25 Jahre, wurden in diese Analyse eingeschlossen. Von den 37 Patient:innen (44%) mit nachweisbarer ctDNA zu Studienbeginn lag der mediane ctDNA-Spiegel bei 32%. Die ctDNA-Werte zu Beginn der Studie zeigten eine signifikante positive Korrelation mit der prozentualen Beteiligung im Knochenmark und dem Curie-Score, jedoch nicht mit der RECIST-Durchmessersumme für die Weichteilbereiche. Nach der Therapie betrug der Anteil der Patient:innen mit nachweisbarer ctDNA 47% an Tag 4, 62% an Tag 5, 33% an Tag 15 und 14% an Tag 50.

ctDNA ist an Tag 15 und Tag 50 häufig bei Patient:innen mit klinischem Ansprechen nicht mehr nachweisbar

Die Rate des ctDNA-Nachweises war zwischen Respondern und Non-Respondern zu Beginn der Studie und an den Tagen 4 und 5 ähnlich, aber nicht nachweisbar bei Respondern an Tag 15 und Tag 50, gegenüber 37% und 20% bei Non-Respondern.

Basierend auf diesen Ergebnissen schlussfolgerte Dr. Campbell, dass "ctDNA bei einem beträchtlichen Anteil der Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom nachweisbar ist, wobei die Werte mit konventionellen Maßen der Krankheitslast korrelieren. Nach einer MIBG-Therapie sind ein früher Zeitpunkt weniger informativ, während ctDNA an Tag 15 und Tag 50 häufiger bei Patient:innen mit klinischem Ansprechen nicht mehr nachweisbar ist. Dies rechtfertigt die weitere Verwendung von ctDNA zur Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung bei Kindern mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom. Zum Beispiel, um zu untersuchen, wie Kopienzahlveränderungen oder segmentale Chromosomenaberrationen, die in der ctDNA nachweisbar sind, mit einem differenzierten Ansprechen auf die MIBG-Therapie verbunden sein könnten."

Quellen:
1. Klega K, et al. JCO Presic Oncol 2018; 2: PO.17.00285.
2. Campbell KM, et al. Changes in ctDNA levels after MIBG therapy in patients with relapsed or refractory neuroblastoma. ASCO 2021 Virtual Meeting, abstract 10012.

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