Unter Lorlatinib können verschiedene, bereits bekannte Nebenwirkungen auftreten. Dazu zählen vor allem Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Ödeme, periphere Neuropathie, Gewichtszunahme und kognitive Veränderungen.
Im 7-Jahres-Update zeigte sich das Sicherheitsprofil insgesamt konsistent mit den bisherigen Analysen. Seit der 5-Jahresauswertung kam es zu keiner Zunahme der Häufigkeit von Grad-3/4-Nebenwirkungen. Die Rate lag weiterhin bei 77 %. Therapiebedingte unerwünschte Ereignisse unter Lorlatinib führten bei 5 % der Personen zum dauerhaften Therapieabbruch, wobei diese Abbrüche alle innerhalb der ersten 26 Monate auftraten.
Ein wesentlicher Anteil höhergradiger Nebenwirkungen war auf Veränderungen der Lipidwerte zurückzuführen. Wichtig in diesem Kontext: Trotz häufiger Hyperlipidämien unter Lorlatinib wurde keine Zunahme kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu Crizotinib beobachtet.
Die aktuelle Auswertung zeigte auch, dass die meisten ZNS-Nebenwirkungen Grad 1 oder 2 entsprachen. Auch mit längerer Nachbeobachtung blieb die Häufigkeit dieser Ereignisse konsistent.
Bei relevanten Nebenwirkungen kann eine Dosisreduktion hilfreich sein. So erhielten in der CROWN-Studie insgesamt 34 % der Testpersonen im Lorlatinib-Arm im Verlauf der Behandlung eine reduzierte Dosis. Die reguläre Dosierung lag bei 100 mg täglich; reduziert wurde auf 75 mg oder 50 mg.
Praxisrelevant war dabei vor allem, ob eine reduzierte Dosis mit einer geringeren Wirksamkeit verbunden war. Dies schien nicht der Fall zu sein:
Ergänzend wurden im 7-Jahres-Update molekulare Analysen vorgestellt. Dabei untersuchten die Studienautoren zirkulierende Tumor-DNA, kurz ctDNA. Bei 23 Personen wurden am Ende der Lorlatinib-Behandlung entsprechende Blutproben analysiert. Dabei fanden sich bemerkenswerterweise keine neu aufgetretenen sekundären ALK-Resistenzmutationen. Stattdessen zeigten sich unterschiedliche molekulare Veränderungen, unter anderem im RAS-Signalweg, in Tumorsuppressorgenen oder in Form amplifizierter Onkogene.
Zusätzlich untersuchte das Studienteam, ob sich Personen mit früher Progression bereits zu Therapiebeginn molekular von Langzeitrespondern unterschieden.
Dabei zeigten sich mehrere Unterschiede:
Das 7-Jahres-Update der CROWN-Studie zeigt nicht nur eine anhaltende Wirksamkeit von Lorlatinib, sondern auch ein über die längere Nachbeobachtung konsistentes Sicherheitsprofil. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Dosisreduktionen, etwa zum Nebenwirkungsmanagement, gingen in der Analyse aber nicht mit einem erkennbaren Verlust der Wirksamkeit einher. Die explorativen ctDNA-Daten deuten darauf hin, dass frühe Progression eher mit einer komplexeren Tumorbiologie als mit neu auftretenden ALK-Resistenzmutationen verbunden sein könnte.
Insgesamt stützen die Daten die Einschätzung aus dem Vortrag, dass Lorlatinib bei einem relevanten Anteil der Patienten zu einer langfristigen Kontrolle des fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC beitragen kann. Damit rückt die Perspektive näher, die Erkrankung bei diesen Patienten über Jahre in einen chronischen Verlauf zu überführen. Den ersten Beitrag zu diesem Thema finden Sie hier.