Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom bleibt eine der wichtigsten und zugleich schwierigsten Entitäten in der Hämatologie. Zwar ist R-CHOP seit vielen Jahren Standard, doch die Verbesserung der Ergebnisse war lange Zeit begrenzt. Anhand mehrerer Studien machte Prof. Smith von der Section of Hematology/Oncology der University of Chicago deutlich, wie stark sich das Feld verändert hat. Im Zentrum stand die Frage, ob zielgerichtete Therapien die klassische Chemo-Immuntherapie ergänzen oder in bestimmten Gruppen sogar ersetzen können.
In der randomisierten Phase-III-Studie FrontMIND wurden Tafasitamab, Lenalidomid und R-CHOP bei Hochrisikopatienten mit diffusem großzelligen B-Zell-Lymphom untersucht.1 Die Studie verglich die Kombination aus dem CD19-Antikörper Tafasitamab plus Lenalidomid und R-CHOP mit R-CHOP allein. Im Ergebnis zeigte sich eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach zwei Jahren. Allerdings blieb die Gesamtüberlebensrate noch ohne statistisch signifikanten Unterschied.
Smith betonte, dass dies ein wichtiger Punkt sei, denn in der Erstlinie zähle nicht nur ein besseres PFS, sondern auch ein langfristiger Vorteil für die Betroffenen. Dennoch wertete die Expertin die Daten als bedeutsam, weil erstmals in einer Hochrisikogruppe ein klarer Vorteil gegenüber R-CHOP gezeigt werden konnte. Auffällig waren vor allem mehr Zytopenien, insbesondere Neutropenien, die jedoch mit geeigneter Supportivtherapie beherrschbar erschienen.
Die Diskussion um neue Erstlinientherapien beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist eng mit der biologischen Heterogenität der Erkrankung verbunden. Das DLBCL ist kein einheitliches Krankheitsbild, sondern umfasst unterschiedliche Subtypen mit verschiedenen molekularen und klinischen Eigenschaften, betonte Smith. Genau deshalb war es über Jahrzehnte so schwer, R-CHOP zu übertreffen. Die Daten der letzten Jahre zeigen jedoch, dass bestimmte Untergruppen stärker von zielgerichteten Ansätzen profitieren als andere.
Ein Beispiel dafür ist die Polarix-Studie mit Polatuzumab Vedotin plus R-CHP.2 Auch hier wurde ein Vorteil im PFS gezeigt, allerdings vor allem in bestimmten biologischen Subgruppen, insbesondere im ABC-Subtyp. Smith erklärte, dass sich die Frage nach dem optimalen Einsatz solcher Regime immer stärker an molekularen und biologischen Merkmalen orientieren wird. Damit rückt die Präzisionsmedizin beim DLBCL weiter in den Vordergrund.
Smith ging explizit auf die Therapie älterer und gebrechlicher Menschen mit DLBCL ein. Das Thema ist besonders relevant, weil ein großer Teil der Betroffenen älter als 65 Jahre ist und viele Patienten über 75 Jahre in klinischen Studien unterrepräsentiert bleiben. Gerade diese Gruppe profitiert oft nicht ausreichend von Standardtherapien oder erhält aufgrund von Frailty und Komorbiditäten keine intensive Behandlung.
Smith kam auf die Phase-II-Studie mit Epcoritamab in Kombination mit R-mini-CVP zu sprechen.3 Epcoritamab ist ein Bispezifikum, das gegen CD20 und CD3 gerichtet ist. In der Studie wurde es erst ab Zyklus zwei hinzugefügt, um das Risiko eines Zytokinfreisetzungs-Syndroms (CRS) zu senken. Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombination bei älteren und wenig agilen Patienten praktikabel ist und hohe Ansprechraten erzielte.
In die Studie war auch eine geriatrische Bewertung integriert. Die Daten deuten darauf hin, dass Bispezifika in dieser Gruppe eine echte Option sein könnten. Es zeigte sich aber auch, dass Infektionen in relevantem Ausmaß auftraten und dass ein Teil der Probanden Tocilizumab zur Kontrolle von CRS-Symptomen benötigte. Damit bleibt die Supportivtherapie ein zentraler Bestandteil solcher Konzepte.
Im rezidivierten oder refraktären DLBCL hat sich die Therapielandschaft in den vergangenen Jahren besonders stark verändert. Neben CAR-T-Zelltherapien stehen heute auch Bispezifika und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) zur Verfügung. In der Phase-III-Studie SunMo zeigte die Kombination aus Bispezifikum und Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (Mosunetuzumab plus Polatuzumab Vedotin) gegen Chemotherapie auch nach mehr als zwei Jahren Nachbeobachtung eine anhaltende Wirksamkeit. Für viele Patienten, die keine CAR-T-Zelltherapie erhalten können oder bei denen diese Therapie nicht verfügbar ist, könnte das eine wichtige Option sein.
Beim Mantelzelllymphom (MCL), einer seltenen, aber oft aggressiven Lymphomerkrankung, ist die Situation nach Vorbehandlung mit BTK-Inhibitoren besonders problematisch, da die Prognose dann deutlich schlechter wird. Genau hier setzt die Studie mit Glofitamab an.4 Glofitamab ist ein Bispezifikum gegen CD20 und CD3 mit verlängerter Halbwertszeit und reduzierter Fc-vermittelter Aktivität.
In der Analyse mit mehr als dreieinhalb Jahren Nachbeobachtung zeigte Glofitamab als Therapie mit fixer Dauer hohe Ansprechraten, sowohl bei BTK-Inhibitor-vorbehandelten als auch bei BTK-Inhibitor-naiven Probanden. Besonders bemerkenswert war die Dauer der kompletten Remissionen, vor allem in der Gruppe ohne vorherige BTK-Exposition. Die Zeit bis zur ersten kompletten Remission war kurz, was auf eine rasche Wirksamkeit hinweist.
Smith wies allerdings auch auf relevante Toxizitäten hin – darunter schwere Infektionen und einzelne Todesfälle. Das zeige, so Smith, dass Bispezifika auch beim MCL wirksam, aber nicht trivial in der Anwendung sind. Die klinische Einordnung lautet daher: Glofitamab könnte für bestimmte Patientengruppen eine wichtige Option sein, insbesondere wenn nach BTK-Inhibitoren nur noch begrenzte Alternativen zur Verfügung stehen. Die Therapie der Lymphome entwickelt sich weiter in Richtung zielgerichteter und kombinierter Ansätze, schloss Smith.
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