Einen Schwerpunkt des Vortrags bildete das BRAF-V600E-mutierte metastasierte kolorektale Karzinom. Ciombor sprach einen deutlichen Paradigmenwechsel der vergangenen Jahre an. Während die Prognose dieser Patientengruppe früher als besonders ungünstig galt, stehen heute zielgerichtete Kombinationen zur Verfügung.
In diesem Zusammenhang stellte sie Daten der Breakwater-Studie vor. Die Kombination aus Encorafenib, Cetuximab (oder Panitumumab) und Chemotherapie zeigte eine hohe Ansprechrate sowie eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Die objektive Ansprechrate lag bei 64,4 Prozent gegenüber 39,2 Prozent in der Kontrollgruppe. Bemerkenswert war, dass nur ein einziger Patient eine Progression zeigte. Auch die Ansprechdauer überzeugte: Bei knapp 60 Prozent der Patienten hielt diese mindestens sechs Monate an.
Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich von 8,3 auf 15,2 Monate. Neue Sicherheitssignale traten nicht auf. Zwar wurden gastrointestinale Nebenwirkungen und Arthralgien etwas häufiger beobachtet, insgesamt blieb das Regime jedoch gut beherrschbar. Für Patienten, die keine Oxaliplatin-basierte Therapie erhalten können, ist diese Option besonders relevant.
Ein weiterer BRAF-bezogener Beitrag untersuchte, ob sich die zielgerichtete Therapie durch Nivolumab weiter verbessern lässt. Präklinische Daten deuten auf mögliche Synergien hin. In der randomisierten Studie erhielten die Patienten Encorafenib und Cetuximab mit oder ohne Nivolumab. Das Ergebnis fiel ernüchternd aus: Weder das progressionsfreie Überleben noch die Ansprechrate oder das Gesamtüberleben verbesserten sich durch die zusätzliche Immuncheckpoint-Blockade.
Das Gesamtüberleben fiel zwar numerisch etwas günstiger aus, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Gleichzeitig nahm die Toxizität leicht zu, was bei einer zusätzlichen PD-1-Blockade zu erwarten war. Eine routinemäßige Kombination von Immuncheckpoint-Inhibitoren mit Encorafenib und Cetuximab sollte daher bei mikrosatellitenstabilen BRAF-mutierten Patienten derzeit nicht empfohlen werden. Denkbar bleibt, dass künftige translationale Analysen Untergruppen identifizieren, die von dieser Kombination profitieren könnten.
Prof. Ciombor ordnete die Ergebnisse auch in die aktuellen Leitlinien ein. Für BRAF V600E-mutierte Patienten existiert inzwischen eine klare Erstlinienstrategie: Als Chemotherapie-Backbone kommen FOLFOX oder FOLFIRI infrage, kombiniert mit Encorafenib und einem Anti-EGFR-Antikörper wie Cetuximab oder Panitumumab.
Im zweiten Themenblock fokussierte sich die Expertin auf HER2-positive kolorektale Karzinome. Die Mountaineer-Studie untersuchte die Kombination aus Tucatinib und Trastuzumab bei intensiv vorbehandelten Patienten mit HER2-positiver Erkrankung. Sie zeigte eine Ansprechrate von 39,3 Prozent und eine mediane Ansprechdauer von 15,2 Monaten; die Nachbeobachtungszeit betrug 32,4 Monate.
Interessanterweise war die Wirksamkeit unabhängig von der Art des HER2-Nachweises: Ob Immunhistochemie, FISH, NGS oder Bluttest: Die Kombination war in allen Gruppen wirksam. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 8,1 Monaten, das mediane Gesamtüberleben bei fast zwei Jahren.
Diese Daten leiten zur derzeit laufenden Mountaineer-03-Studie über. Dort wird geprüft, ob sich Tucatinib und Trastuzumab bereits in Kombination mit FOLFOX in die Erstlinie vorverlegen lassen. Ciombor betonte, dass sich dadurch vielleicht ein ähnlicher Strategiewechsel wie bei BRAF-mutierten Tumoren ergeben könnte: zielgerichtete Therapie früher einzusetzen, um die Wirksamkeit zu steigern.
Ein weiteres Highlight im HER2-positiven Bereich war die Horizon-CRC-01-Studie mit Trastuzumab rezetecan. Eingeschlossen wurden HER2-positive, Patienten mit RAS- und RAF-Wildtyp, bei denen eine Vorbehandlung mit Anti-HER2-Therapie erlaubt war. Als Vergleich diente eine Standardtherapie, allerdings ohne TAS-102 als Option. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben.
Die Ergebnisse waren eindrucksvoll: Das progressionsfreie Überleben verbesserte sich deutlich, mit einer Hazard Ratio von 0,33. Auch die objektive Ansprechrate stieg stark an, von 4,5 Prozent im Kontrollarm auf 40,7 Prozent unter Trastuzumab rezetecan. Etwa 70 Prozent der Patienten in beiden Gruppen waren HER2 IHC 3+, und fast die Hälfte hatte bereits drei oder mehr Therapielinien erhalten. Zudem hatten 18 Prozent der Patienten schon eine Anti-HER2-Vortherapie erhalten.
Bei der Sicherheit zeigte sich das für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate typische Profil mit vermehrten Zytopenien, aber etwas geringerer gastrointestinaler Toxizität. Insgesamt war das Regime gut handhabbar. Trastuzumab rezetecan könnte sich damit als weiterer wichtiger Baustein in der Behandlung des HER2-positiven metastasierten kolorektalen Karzinoms etablieren. Die zentrale Frage bleibt jedoch die optimale Sequenzierung der verfügbaren Anti-HER2-Therapien.
Der dritte Schwerpunkt des Vortrags betraf MSI-hohe kolorektale Karzinome. Prof. Ciombor stellte hierzu eine Kohortenstudie vor, in der Patienten mit lokalisiertem, teilweise auch metastasiertem MSI-hohem Kolorektalkarzinom mit PD-1-Inhibitoren behandelt wurden.
Nach einer klinischen Komplettremission wurden die Patienten entweder beobachtet oder erhielten eine Erhaltungstherapie. Primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben nach bestätigter klinischer Komplettremission. Zusätzlich wurden Gesamtüberleben, lokales Wiederauftreten und immunvermittelte Nebenwirkungen analysiert. Das bemerkenswerte Ergebnis: In der Beobachtungsgruppe traten nur zwei Rückfälle auf, in der Erhaltungsgruppe nur einer. Die lokalen Rezidive konnten alle einer Salvage-Therapie unterzogen werden. Das spricht für ein sicheres Absetzen der Immuntherapie nach sorgfältiger klinischer Beurteilung.
Gleichzeitig zeigte sich ein klarer Nachteil der Fortführung: Unter der Erhaltungstherapie traten deutlich mehr neue oder verschlechterte immunvermittelte Nebenwirkungen auf. Die Rate lag bei etwa 30 Prozent. Für die Praxis ist dies ein wichtiges Signal, da es die Balance zwischen möglicher Übertherapie und dem Wunsch nach maximaler Sicherheit neu justiert. Gerade bei MSI-hohen Tumoren, die oft sehr gut auf eine PD-1-Blockade ansprechen, ist die Frage der Therapiedauer von hoher Relevanz.
Ergänzend verwies Prof. Ciombor auf translationale Daten der Neoprism-CRC-Studie. Dort erhielten Patienten neoadjuvant Pembrolizumab vor der Operation. Die pathologische Komplettremissionsrate lag bei 59 Prozent; bei einer mittleren Nachbeobachtung von 32,9 Monaten wurden keine Rückfälle beobachtet. Bemerkenswert war die Analyse der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA): Bei etwa einem Viertel der Patienten verschwand die ctDNA bereits vor Zyklus zwiei, bei 58 Prozent erst nach drei Zyklen.
Diese Daten weisen auf eine wichtige Rolle von Biomarkern hin, um das Ansprechen künftig präziser zu beurteilen und den optimalen Zeitpunkt für einen Therapiewechsel oder eine Operation zu bestimmen. Auch die aktuellen NCCN-Empfehlungen wurden angesprochen: Demnach kann eine Immuncheckpoint-Therapie inzwischen nicht nur bei Patienten im klinischen Stadium T4b- oder nicht resektablen Patienten erwogen werden, sondern auch bei resektablen, nicht obstruktiven Fällen. Beobachtung oder eine nicht-operative Behandlung bleiben mögliche Optionen, auch wenn hier noch viele Fragen offen sind.