- Dorff TB. Highlights in Prostate Cancer: Moving Towards Personalized Treatment Across the Spectrum of Prostate Cancer. Highlights of the Year II. ASCO Annual Meeting 2026, Chicago, USA, 1 June 2026.
Die Androgendeprivationstherapie (ADT) ist seit vielen Jahren ein etablierter Bestandteil der Behandlung von Patienten mit lokal begrenztem Hochrisiko-Prostatakarzinom, die eine definitive Strahlentherapie erhalten. Allerdings fehlte bislang Evidenz der Stufe 1 zur Unterstützung einer perioperativen Hormontherapie im Kontext der radikalen Prostatektomie, was zu einer uneinheitlichen Anwendung präoperativer ADT führte.
In der Phase-III-Studie PROTEUS wurden über 2.000 Männer mit lokal begrenztem Hochrisiko-Prostatakarzinom im Verhältnis 1:1 randomisiert. Die Patienten erhielten entweder sechs Monate neoadjuvante und sechs Monate adjuvante Therapie mit Apalutamid plus ADT oder Placebo plus ADT im Rahmen einer radikalen Prostatektomie. Die Studienpopulation wies ein sehr hohes Krankheitsrisiko auf: 96 % der Patienten hatten einen Gleason-Score von 8+ und 88 % waren klinisch lymphknotennegativ.
Die Studie erreichte beide primären Endpunkte. Das metastasenfreie Überleben war signifikant verbessert (HR 0,80; 95 % KI 0,67–0,96; p = 0,02 nach BICR; HR 0,74 nach Auswertungen der Prüfer). Eine pathologische Komplettremission oder eine minimale Resterkrankung wurde bei 9 % der mit Apalutamid behandelten Patienten erreicht, gegenüber 1 % in der Kontrollgruppe. Bei mehr als 80 % der Patienten kam es schließlich zu einer Wiederherstellung des Testosteronspiegels; dies ist ein wichtiger Aspekt angesichts früherer Daten aus Strahlentherapiestudien, die zeigen, dass eine längere ADT bei einem erheblichen Anteil der Männer zu einer nahezu lebenslangen Kastration führen kann. Die intensivierte Therapie reduzierte zudem den Bedarf an Folgebehandlungen: Eine postoperative Strahlentherapie war bei 13 % der Fälle erforderlich, gegenüber 18,4 % in der Kontrollgruppe, und eine anschließende systemische Therapie bei 27 % der Fälle, gegenüber 36 % – ein Kompromiss, der einen sinnvollen Rahmen für die gemeinsame Entscheidungsfindung darstellt.
Trotz der positiven Ergebnisse war der absolute Nutzen bescheiden und die Überlebenskurven trennten sich allmählich. Die negativen ENZARAD-Ergebnisse (eine Studie zur Zugabe von Enzalutamid zur definitiven Strahlentherapie bei lokal begrenztem Hochrisiko-Prostatakrebs) unterstreichen die Notwendigkeit einer verbesserten Patientenauswahl. Komorbiditäten, Kosten und Toxizität müssen individuell abgewogen werden, und zukünftige Biomarker-Analysen aus PROTEUS könnten dabei helfen, die Patienten zu identifizieren, die den größten Nutzen daraus ziehen. Die Studie dient zudem als wichtige Plattform für neuartige Wirkstoffe, die in diesem Bereich untersucht werden, darunter Capivasertib und Saruparib bei PTEN-verlust- oder BRCAm-selektierten Populationen.
Während sich PROTEUS auf die klinische Risikostratifizierung konzentrierte, hat TALAPRO-3 die zunehmende Bedeutung der molekularen Profilierung hervorgehoben. PARP-Inhibitoren haben die Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei Patienten mit HRR-Veränderungen bereits revolutioniert, und die kürzlich erfolgte Zulassung von Niraparib auf der Grundlage der AMPLITUDE-Studie hat ihre Rolle in einem früheren Stadium etabliert, nämlich bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom mit BRCA2-Veränderungen.
TALAPRO-3 erweiterte dieses Konzept durch die Bewertung von Talazoparib plus Enzalutamid und ADT bei 599 Patienten mit neu diagnostiziertem HRR-verändertem mCSPC. Im Gegensatz zu AMPLITUDE war eine vorherige Behandlung mit Docetaxel nicht zulässig. Die Population war molekular vielfältig: 35 % BRCA1/2, 28 % ATM, 19 % CDK12, 15 % CHEK2.
Das radiologische PFS war signifikant verbessert (HR 0,481; 95 % KI 0,357–0,647; p < 0,0001), wobei der Effekt in der BRCA1/2-Untergruppe stärker ausfiel (HR 0,37). Die Daten zur Gesamtüberlebensrate sind noch nicht ausgereift (HR 0,767). Die hämatologische Toxizität war erheblich: 40 % der Patientinnen benötigten Bluttransfusionen und 45 % eine Dosisreduktion aufgrund von Anämie, wobei die meisten Transfusionsereignisse früh auftraten und durch Dosisanpassungen behandelt werden konnten. Venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich Lungenembolie, traten im Talazoparib-Arm häufiger auf. Die Lebensqualität war zwischen den Gruppen weitgehend vergleichbar, mit Anorexie als bemerkenswerter Ausnahme. Angesichts einer mittleren Lebenserwartung von etwa sechs Jahren in dieser Population bleibt die Langzeitüberwachung bei MDS/AML unerlässlich; im Talazoparib-Arm wurden bereits zwei Fälle gemeldet.
Die wichtigste klinische Botschaft war eindeutig: Bei allen Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs sollten bei der Diagnose sowohl Keimbahn- als auch somatische Genomtests durchgeführt werden. Da PARP-Inhibitoren zunehmend in früheren Krankheitsstadien eingesetzt werden, ist es nicht mehr angemessen, die Next-Generation-Sequenzierung bis zum Auftreten einer kastrationsresistenten Erkrankung aufzuschieben. Eine frühzeitige molekulare Charakterisierung wird nicht nur für die Behandlungsauswahl, sondern auch für die personalisierte Wahl des ARPI-Grundgerüsts unerlässlich, da Talazoparib mit Enzalutamid und Niraparib mit Abirateron kombiniert wurden.
Der Erfolg von ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 hat die PSMA-gerichtete Radionuklidtherapie als wirksame Option bei fortgeschrittenem Prostatakrebs etabliert. PSMAfore hat sie in den Bereich vor der Docetaxel-Behandlung verlagert, während PSMAddition einen radiologischen PFS-Vorteil bei metastasierter hormonsensitiver Erkrankung nachweisen konnte, auch wenn die behördliche Zulassung noch aussteht. Die CCTG-PR21-Studie zeigte eine ähnliche Wirksamkeit von ¹⁷⁷Lu-PSMA-617 und Docetaxel, wobei die Gesamtüberlebensrate (OS) für Docetaxel numerisch höher ausfiel, was bekräftigt, dass die optimale Reihenfolge der Behandlung noch nicht definiert ist und bessere Instrumente zur Patientenauswahl benötigt werden.
Das Augenmerk verlagert sich daher auf neuartige Alpha-emittierende Verbindungen. Die AcTION-Studie evaluiert ²²⁵Ac-PSMA-617 in drei Gruppen: Gruppe A (N = 34, zuvor Taxan + ARPI), Gruppe B (N = 27, Taxan/ARPI-naiv) und Gruppe C (N = 40, zuvor ¹⁷⁷Lu-PSMA). Die PSA50-Ansprechraten betrugen 58,8 % in Gruppe A, waren in der behandlungsnaiven Gruppe B numerisch ähnlich und lagen bei 52,5 % in Gruppe C. Behandlungsnaive Patienten erhielten im Median sechs Zyklen gegenüber drei in den vorbehandelten Gruppen, was darauf hindeutet, dass eine vorherige Exposition die verabreichbare Dosisintensität begrenzt. Die Toxizität variierte signifikant zwischen den Gruppen: Müdigkeit wurde bei 52,9 %, 14,8 % bzw. 67,5 % berichtet; Übelkeit bei 26,5 %, 11,1 % bzw. 40,0 %, was unterstreicht, dass die Behandlungsgeschichte sowohl die Verträglichkeit als auch die Entscheidungen zur therapeutischen Abfolge maßgeblich beeinflusst.
Insgesamt deuten die Studien PROTEUS, TALAPRO-3 und AcTION auf eine Zukunft hin, in der die Intensivierung der Behandlung auf das Krankheitsstadium, die molekularen Merkmale und die bisherige Therapieerfahrung zugeschnitten ist. Die Herausforderung besteht nun nicht mehr nur darin, wirksamere Behandlungen zu finden, sondern auch darin, zu ermitteln, welche Patienten am ehesten davon profitieren und zu welchem Zeitpunkt.