Bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten HER2-positiven gastroösophagealen Adenokarzinomen (AEG) bildet Trastuzumab plus Chemotherapie seit Jahren die Basis der Erstlinientherapie. Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie verbessert zwar das Überleben, der Nutzen zeigt sich aber vor allem bei PD-L1-positiven Tumoren, erinnerte Dr. Klute, Gastroonkologin am Nebraska Medical Center in Omaha, USA. Genau hier setzt die HERIZON-GEA-01-Studie an: geprüft wird, ob der Zanidatamab-Triplet-Ansatz auch bei PD-L1-negativen Tumoren wirkt.
In der HERIZON-GEA-01-Studie wurden Trastuzumab plus Chemotherapie mit Zanidatamab plus Chemotherapie sowie Zanidatamab plus Tislelizumab plus Chemotherapie verglichen.1 Der PD-L1-Status wurde nicht stratifiziert, sondern retrospektiv bestimmt. Das zentrale Ergebnis: Zanidatamab plus Chemotherapie und Tislelizumab verbesserten das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben – unabhängig vom PD-L1-Status. Besonders bemerkenswert war, dass die mediane Gesamtüberlebenszeit in dieser Konstellation 26,4 Monate erreichte. Damit wurde erstmals in dieser Gruppe eine mediane PFS-Zeit von mehr als einem Jahr und eine mediane OS-Zeit von mehr als zwei Jahren überschritten.
Klute wertete die Daten als potenziell praxisverändernd, vor allem für Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren, für die der Nutzen bisheriger Immuntherapie-Strategien begrenzt war. Gleichzeitig mahnte sie zur Vorsicht: Die Diarrhö-Rate war hoch, und schwere Diarrhö trat deutlich häufiger auf als unter Trastuzumab plus Chemotherapie. Deshalb sind sorgfältige Patientenselektion, Prophylaxe und engmaschige supportive Maßnahmen entscheidend, so Klute weiter. Eine weitere Limitation war das Fehlen eines direkten Vergleichs mit Trastuzumab, Pembrolizumab und Chemotherapie, also dem aktuellen US-Standard.
Aktuelle Ergebnisse der Phase-III-Studie EMERALD-3 zeigen, dass das STRIDE-Regime (Einmalgabe von Tremelimumab plus regelmäßiges Durvalumab) auch in Kombination mit einer transarteriellen Chemoembolisation (TACE) ± dem Tyrosinkinase-Inhibitor Lenvatinib das Tumorwachstum bei embolisationsgeeigneten Patienten mit nicht resezierbarem hepatozellulären Karzinom (uHCC) gegenüber alleiniger TACE verlangsamen kann.2
Eingeschlossen waren Patienten mit leberbegrenztem, nicht kurativ behandelbaren HCC. Randomisiert wurde in drei Gruppen: STRIDE plus Lenvatinib plus TACE, STRIDE plus TACE und TACE allein. Primärer Endpunkt war das PFS im Vergleich STRIDE plus Lenvatinib plus TACE gegen TACE allein; weitere wichtige Endpunkte waren das PFS für STRIDE plus TACE sowie das Gesamtüberleben in beiden STRIDE-Armen.
Die Ergebnisse fielen positiv aus: Sowohl STRIDE plus Lenvatinib als auch STRIDE ohne Lenvatinib verbesserten das PFS gegenüber TACE allein. Auffällig war, dass die Hazard Ratios sehr ähnlich waren und die Kaplan-Meier-Kurven nahezu deckungsgleich verliefen. Daraus leitete Klute ab, dass STRIDE wohl der wesentliche Wirksamkeitstreiber ist und der Zusatz von Lenvatinib nur einen begrenzten Mehrwert bringt.
Allerdings war die Toxizität deutlich höher als unter TACE allein. In den STRIDE-Armen traten wesentlich häufiger Grad-3- und Grad-4-Nebenwirkungen auf. Daten zur Lebensqualität fehlten bislang. Deshalb sei die Studie zwar wahrscheinlich relevant für die Praxis, aber noch nicht endgültig reif für die klinische Routine. Offen blieb die Frage, ob Lenvatinib überhaupt notwendig ist oder eher für spätere Therapielinien reserviert werden sollte.
Das Pankreaskarzinom gilt als eine der tödlichsten Tumorerkrankungen, und die Zweitlinientherapie mit Zytostatika bringt meist nur begrenzte Vorteile. Vor diesem Hintergrund ist ein Wirkstoff, der direkt in die RAS-Signalwege eingreift, von besonderem Interesse. Diraxonrasib ist ein oral verfügbarer multiselektiver RAS-Inhibitor, der sowohl den Wildtyp als auch mutierte aktive RAS-Formen adressiert.
In der RASolute-302-Studie wurden Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom (PDAC) nach Vorbehandlung mit Chemotherapie randomisiert: Diraxonrasib gegen Chemotherapie. Die Teilnehmenden waren unabhängig vom RAS-Mutationsstatus einschlussfähig. Primäre Endpunkte waren Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben in der KRAS-G12-Subgruppe; zusätzlich wurden diese Endpunkte auch in der Gesamtpopulation analysiert. Sekundär wurde unter anderem die Zeit bis zur Verschlechterung von Schmerzen und Lebensqualität untersucht.
Die Resultate wurden als außergewöhnlich beschrieben. Diraxonrasib verdoppelte das mediane Gesamtüberleben sowohl in der KRAS-G12-Subgruppe als auch in der Gesamtpopulation. In der Gesamtpopulation lag das mediane Gesamtüberleben bei 13,2 Monaten gegenüber 6,7 Monaten unter Chemotherapie. Das entsprach einer Hazard Ratio von 0,4 und damit einer Risikoreduktion um 60 Prozent. Auch das progressionsfreie Überleben und die Ansprechrate verbesserten sich deutlich. Klute sprach von beeindruckenden Daten.
Bei der Toxizität dominierten erwartungsgemäß on-target-Effekte der RAS-Hemmung. Sehr häufig traten Hautausschläge auf, außerdem Stomatitis, Diarrhö und Übelkeit. Trotz dieser Nebenwirkungen waren Therapieabbrüche selten, und behandlungsbedingte Todesfälle wurden nicht berichtet. Besonders wichtig: Diraxonrasib verzögerte die Zunahme von Schmerzen und die Verschlechterung der Lebensqualität gegenüber Chemotherapie. Neben dem Überlebensvorteil zeigte sich damit auch ein Nutzen für Symptomatik und Lebensqualität.
Klute wies aber auch darauf hin, dass die Studienpopulation hoch selektiert gewesen sei. Unklar bleibe daher, wie sich Wirksamkeit und Verträglichkeit bei älteren, weniger agilen oder organisch vorbelasteten Menschen darstellen. Auch die optimale Prävention und Behandlung der Hauttoxizität müsse weiter verbessert werden. Zudem seien die Auswirkungen spezifischer KRAS-Varianten und Ko-Mutationen noch genauer zu untersuchen. Dennoch sei die Studie ein wichtiger Beweis dafür, dass RAS-Inhibition klinisch relevant sein kann und möglicherweise auch für andere RAS-getriebene Tumoren wie kolorektale, nicht kleinzellige Lungen- oder biliäre Karzinome wegweisend ist.
ASCO Annual Meeting 2026. 29. Mai - 2. Juni 2026 | Online und Chicago, IL, USA. https://www.asco.org/annual-meeting. Session: Highlights of the Day: Upper GI, Hepatobiliary and Pancreas. 2. Juni 2026.