Lorlatinib ist ein hochpotenter ALK-Inhibitor der dritten Generation. Die Substanz wurde gezielt so entwickelt, dass sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden und therapeutische Konzentrationen im Zentralnervensystem erreichen kann. Dies ist beim ALK-positiven NSCLC besonders relevant, da Hirnmetastasen häufig auftreten können.
Auch in den Leitlinien ist Lorlatinib entsprechend stark positioniert:
Diese Empfehlungen basieren unter anderem auf den Daten der CROWN-Studie. Nachdem bereits die ersten Analysen und das 5-Jahres-Update einen deutlichen Vorteil zugunsten von Lorlatinib gegenüber der älteren Referenzsubstanz Crizotinib zeigten, standen auf dem ASCO 2026 nun die Langzeitdaten nach sieben Jahren im Mittelpunkt.
In die CROWN-Studie wurden 296 therapienaive Personen mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC eingeschlossen. Sie erhielten randomisiert entweder Lorlatinib 100 mg einmal täglich oder Crizotinib 250 mg zweimal täglich. Stratifiziert wurde nach Hirnmetastasen und Ethnie. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, ein wichtiger sekundärer Endpunkt das Gesamtüberleben.
Die primäre Analyse und das 5-Jahres-Update hatten bereits einen deutlichen PFS-Vorteil zugunsten von Lorlatinib gezeigt. Nach fünf Jahren war das mediane progressionsfreie Überleben im Lorlatinib-Arm weiterhin nicht erreicht. Zu diesem Zeitpunkt hatte also weniger als die Hälfte der Testpersonen eine Progression erlitten oder war verstorben. 60 % der Behandelten waren nach fünf Jahren noch progressionsfrei, verglichen mit 8 % unter Crizotinib.
Medianes PFS auch nach 7 Jahren nicht erreicht
Für die aktuelle Analyse wurden die Daten bis zum 31. Oktober 2025 berücksichtigt. Auch nach sieben Jahren Nachbeobachtung war das mediane progressionsfreie Überleben unter Lorlatinib weiterhin nicht erreicht: Nach 84 Monaten waren 55 % der Probanden im Lorlatinib-Arm noch am Leben und ohne Krankheitsprogression. Im Crizotinib-Arm waren es 3 %.
Konsistenter Vorteil in den Subgruppen
Der PFS-Vorteil unter Lorlatinib zeigte sich auch in den präspezifizierten Subgruppen konsistent. Dies galt unter anderem für Personen mit und ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn sowie für verschiedene Ethnien (asiatisch vs. nicht-asiatisch).
Stabile PFS-Kurve nach den ersten beiden Jahren
Interessant war auch der Verlauf der PFS-Kurve unter Lorlatinib. Die meisten Progressionen traten in den ersten beiden Behandlungsjahren auf. Danach flachte die Kurve deutlich ab. Zwischen dem fünften und siebten Jahr kamen im Lorlatinib-Arm nur noch sieben neue PFS-Ereignisse hinzu. Vier davon waren auf eine Krankheitsprogression zurückzuführen, drei Todesfälle standen nicht im Zusammenhang mit Therapie oder Tumorprogression.
Aus dieser Dynamik ergibt sich rechnerisch eine klinisch relevante Zusatzinformation: Personen, die unter Lorlatinib in den ersten 24 Monaten kein PFS-Ereignis hatten, besaßen eine 79-prozentige Wahrscheinlichkeit, nach sieben Jahren weiterhin am Leben und ohne Progression zu sein.
Anhaltende intrakranielle Kontrolle
Ein besonderer Fokus der Präsentation lag auf der Wirksamkeit von Lorlatinib im ZNS. Hier zeigte sich nach sieben Jahren ein klarer Vorteil: Unter Lorlatinib waren 92 % der Behandelten ohne intrakranielle Progression, verglichen mit 16 % unter Crizotinib (Hazard Ratio 0,06).
Auch die Betrachtung von Patienten mit und ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn war aufschlussreich:
- Bei initialen Hirnmetastasen zeigte sich ab etwa 30 Monaten ein stabiles Plateau: Rund 83 % blieben ohne intrakranielle Progression. Unter Crizotinib kam es bis Ende des zweiten Jahres bei nahezu allen Behandelten zu einer intrakraniellen Progression.
- Bei Personen ohne initiale Hirnmetastasen waren von Monat 24 bis Monat 84 sogar 96 % ohne dokumentierte intrakranielle Progression.
Prof. Mok interpretierte diese Daten als Hinweis auf einen anhaltenden Schutz vor neuen Hirnmetastasen sowie auf eine dauerhafte Kontrolle bestehender ZNS-Läsionen.
Fazit
Das 7-Jahres-Update der CROWN-Studie zeigt eine lang anhaltende systemische und intrakranielle Krankheitskontrolle unter Lorlatinib in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC. Das mediane PFS war weiterhin nicht erreicht, 55 % der Behandelten waren nach sieben Jahren noch am Leben und progressionsfrei. Damit stützen die Langzeitdaten die starke Position von Lorlatinib in den aktuellen Leitlinien.
Bei einer Therapie, die über viele Jahre fortgeführt werden kann, rücken jedoch auch Sicherheit, Dosismanagement und Resistenzmechanismen in den Fokus. Diese Aspekte werden im zweiten Beitrag aufgegriffen. Lesen Sie mehr dazu hier.
- Mok, T.S.K., State Key Laboratory of Translational Oncology, Chinese University of Hong Kong: Lorlatinib vs crizotinib as first-line treatment for advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 7-year update from the phase 3 CROWN study. ASCO Annual Meeting 2026, Abstract 8502. Session: Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic. 29.05.2026.
- Onkopedia Leitlinie: Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC). Stand: 2025. Verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclcvb (zuletzt aufgerufen: 01.06.26).
- Leitlinienprogramm Onkologie: S3-Leitlinie Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Version 4.0, April 2025. AWMF-Registernummer 020-007OL. Verfügbar unter: https://register.awmf.org/assets/guidelines/020-007OLl_S3_Praevention-Diagnostik-Therapie-Nachsorge-Lungenkarzinom_2025-04.pdf (zuletzt aufgerufen: 01.06.26).