Eine monoklonale B-Lymphozytose (MBL) ist häufig: Ab 40 Jahren liegt die Prävalenz bei 17%, ab 70 Jahren bei über 20%. Je nach Anzahl der klonalen B-Lymphozyten im peripheren Blut wird zwischen einer Low-count-MBL (< 500 Zellen/µl) und einer High-count-MBL (500 bis < 5.000 Zellen/µl) unterschieden.
Frühe Stadien: Risiko einschätzen statt behandeln
Während die Low-count-MBL praktisch nicht in eine behandlungsbedürftige CLL übergeht und daher keine regelmäßige hämatologische Überwachung erfordert, beträgt das jährliche Progressionsrisiko bei der High-count-MBL etwa 1 bis 2%, weshalb regelmäßige Verlaufskontrollen empfohlen werden. Entscheidend für das Risiko sind die Klongröße und der Mutationsstatus der Immunglobulin-Schwerketten-Gene (IGHV). Liegt bei einer MBL ein hohes oder sehr hohes Risiko nach dem internationalen Prognoseindex CLL-IPI vor, beträgt das 5-Jahres-Risiko einer Therapiebedürftigkeit 40%. (2)
Bei asymptomatischer CLL bleibt „die Watch-&-Wait-Strategie“ Standard. In der Studie CLL12 brachte eine frühe Ibrutinib-Therapie bei erhöhtem Risiko keinen Überlebensvorteil. (3)
Erstlinie: Pirtobrutinib neu aufgenommen, zeitlich begrenzte Therapie gleichwertig zur Dauertherapie
Die Erstlinientherapie richtet sich primär nach dem TP53-Status, der angibt, ob Veränderungen im Tumorsuppressorgen TP53 vorliegen. Der IGHV-Status gibt an, ob das Gen für die variable Region der schweren Immunglobulinkette somatische Mutationen aufweist. Auch Karyotyp, Komorbiditäten und der Patientenwunsch sind zu berücksichtigen.
Neu in der Onkopedia-Leitlinie 2026 ist der nicht kovalente BTK-Inhibitor Pirtobrutinib als Option in allen genetischen Gruppen. Bei unmutiertem IGHV ist zudem die Dreifachkombination aus Acalabrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab gelistet, für gebrechliche Patienten Acalabrutinib.
Für Pirtobrutinib sprechen die Daten aus „BRUIN CLL-313“: Gegenüber Bendamustin/Rituximab lag die 24-Monats-Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei 93,4 vs. 70,7% (HR 0,199). (4) In „BRUIN CLL-314“ war der primäre Endpunkt die Nichtunterlegenheit bei der Ansprechrate. Beim PFS lag Pirtobrutinib gegenüber Ibrutinib nominal vorn (18 Monate: 86,9 vs. 82,3%; HR 0,569), allerdings bei noch unreifen Daten und in einer gemischten Population aus therapienaiven und vorbehandelten Patienten.
Mehrere Kombinations-Regimes in Studien untersuchte
In der Studie „CLL17“ waren die zeitlich begrenzten Kombinationen Venetoclax plus Ibrutinib bzw. Obinutuzumab der Ibrutinib-Dauertherapie nicht unterlegen (3-Jahres-PFS 79,4 und 81,1 vs. 81,0%). (5) Bei unfitten Patienten lag das 3-Jahres-PFS unter Venetoclax/Obinutuzumab sogar bei 79,6% gegenüber 70,4% unter Ibrutinib (HR 0,58).
In der AMPLIFY-Studie verlängerte Acalabrutinib plus Venetoclax das PFS gegenüber einer Chemoimmuntherapie (HR 0,65). Mit Obinutuzumab als drittem Partner erreichten Patienten mit unmutiertem IGHV ein 3-Jahres-PFS von 82,8 vs. 56,8%. (6)
Rezidiv: Vortherapie und Resistenzmutationen entscheiden
Bei einem Rezidiv bestimmen Vortherapie, Remissionsdauer und Resistenzmutationen die Wahl der Therapie. Vor einer Folgetherapie sollte daher auf TP53-Aberrationen, einen komplexen Karyotyp und Resistenzmutationen getestet werden. Unter Ibrutinib dominieren BTK-C481-Mutationen, unter Acalabrutinib treten bei rund 20% zusätzlich T474-Mutationen auf, unter Zanubrutinib häufiger L528-Mutationen. Bei Verdacht auf eine Richter-Transformation ist die FDG-PET/CT hochsensitiv, eine Biopsie bleibt aber unverzichtbar.
Nach kovalenten BTK-Inhibitoren verlängerte Pirtobrutinib in BRUIN CLL-321 das PFS gegenüber Idelalisib/Rituximab oder Bendamustin/Rituximab von 8,7 auf 14,0 Monate (HR 0,54). (7)
In „BRUIN CLL-322“ erhöhte die zeitlich begrenzte Dreifachkombination aus Pirtobrutinib, Venetoclax und Rituximab die 24-Monats-PFS-Rate gegenüber Venetoclax/Rituximab von 71,8 auf 86,9% (HR 0,547), konsistent auch nach Progress unter kovalenten BTK-Inhibitoren. (8)
Neue Substanzklasse: BTK-Degrader
Eine neue Substanzklasse sind BTK-Degrader, die das Enzym nicht nur hemmen, sondern abbauen. In Phase-I-Studien erreichte Tacabrutideg bei intensiv vorbehandelten Patienten ein medianes PFS von 24,4 Monaten, Bexobrutideg (NX-5948) eine Ansprechrate von 83%.
Schwer behandelbare Verläufe: Alter allein ist kein Ausschlussgrund
Das Alter allein sollte gezielte Therapien nicht ausschließen. In der CLL-Frail-Studie erreichte Acalabrutinib bei Patienten ab 80 Jahren oder mit hoher Gebrechlichkeit (medianes Alter 81 Jahre) eine Ansprechrate von 93,5%; knapp die Hälfte benötigte meist vorübergehende Dosisanpassungen. (9) Vorsicht gilt bei Polypharmazie: Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer plus BTK-Inhibitor können schwere Blutungen verursachen.
Bei Niereninsuffizienz bleiben BTK-Inhibitoren eine Option; Dosisreduktionen gingen hier mit einer längeren Therapiedauer einher (41,6 vs. 19,6 Monate). Bei der seltenen Beteiligung des zentralen Nervensystems sind BTK-Inhibitor-basierte Therapien zu bevorzugen. Eine akzelerierte CLL sollte bioptisch gesichert und gezielt oder in Studien behandelt werden.
Fazit für die Praxis
- Eine monoklonale B-Lymphozytose (MBL) mit geringer Zahl klonaler B-Lymphozyten (Low-count-MBL) braucht keine regelmäßige Kontrolle, bei High-count-MBL sind Verlaufskontrollen sinnvoll; bei asymptomatischer CLL bleibt Watch & Wait Standard.
- In der Erstlinie ist Pirtobrutinib neu in die Onkopedia-Leitlinie aufgenommen worden, zeitlich begrenzte Therapien sind der Dauertherapie gleichwertig.
- Vor jeder Folgetherapie im Rezidiv auf TP53, komplexen Karyotyp und Resistenzmutationen testen.
- Alter allein ist kein Ausschlussgrund; bei Antikoagulation plus BTK-Inhibitor das Blutungsrisiko beachten.
1. Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie, Wien, 9.–12. Oktober 2026. Session „Klinische Entscheidungsfindung bei der CLL“, 11. Oktober 2026: Bohn J-P, „Risikoprofile bei MBL und CLL unter Watch and Wait“; Huber H, „Therapiesequenzen“; Langerbeins P, „‚Difficult-to-treat‘: Komorbiditäten, Frailty und Autoimmunzytopenien“.
2. Parikh SA et al. Blood. 2021;138(2):149–59.
3. Langerbeins P et al. J Clin Oncol. 2025;43(4):392–402.
4. Jurczak W et al. J Clin Oncol. 2026.
5. Al-Sawaf O et al. N Engl J Med. 2026;394(11):1084–96.
6. Brown JR et al. N Engl J Med. 2025;392(8):748–62.
7. Sharman JP et al. J Clin Oncol. 2025.
8. Davids M et al. Lancet. 2026:453–70.
9. Simon F et al. Blood. 2025;146(26).