Differentialdiagnostische Herausforderungen waren Thema eines Industrie-Symposiums auf der 115. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kinder-und Jugendmedizin (DGKJ) in München.
Dr. Dirk Grothues, Hepatologe am Universitätsklinikum Regensburg, stellte den Fall eines 4 Jahre alten Jungen vor, der in den vergangenen 8 Monaten eine leichte Erhöhung der Transaminasen aufwies. Hepatologisch, so Grothues, war der Patient nicht sehr krank. Im Ultraschall zeigte sich die Leber etwas vergrößert, der Leberrand etwas abgerundet, aber nur leicht ausgeprägt. Das Blutbild war unauffällig, CMV-und EBV-Serologie unauffällig, CHE, CK und Coeruloplasmin im Normbereich. Quick 91%, PTT 34,1 s, Bilirubin ges. u. direkt nicht erhöht.
Der 4 Jahre alte Patient wies keine medizinischen Probleme auf, allerdings rezidivierende Bronchitiden. Eine Pneumonie lag bisher nicht vor. Infolge der wiederkehrenden Bronchitiden wurden im Januar 2014 eine Adenotomie durchgeführt und Paukenröhrchen angelegt. Das Sorgerecht hatte das Jugendamt und die Pflegschaft die Großmutter inne. Der Junge zeigte keine Anzeichen einer Zöliakie. Schilddrüse und Niere waren ohne Befund. Der Schweißtest (auf Mukoviszidose) war in Ordnung. Allerdings waren die Lipide auffällig.
Bei den lysosomalen Enzymen aus Trockenblut zeigte sich zu zwei Zeitpunkten ein Mangel an lysosomaler saurer Lipase (LAL-D). Der Mangel an lysosomaler saurer Lipase ist eine autosomal rezessiv vererbte Speichererkrankung, die durch eine Mutation im LIPA-Gen verursacht wird. Durch Kumulation von Cholesterinestern und Triglyceriden, unter anderem in den Hepatozyten, kommt es zu einer fortschreitenden Hepatomegalie mit Entwicklung einer Leberfibrose.
Es gibt zwei Phänotypen:
Der kleine Patient erhielt eine Substitutionsbehandlung mit Sebelipase alfa (Kanuma®, 2mg/ml 10mol), das 2015 von der EMA zur Therapie des Mangels an lysosomaler saurer Lipase (LAL) zugelassen wurde. Eine Studie aus 2017 (Jones SA et al. Orphanet Journ of Rare Dis, 2017) verglich 9 Patienten (Alter 3 Monate) mit einer historischen Kontrollgruppe (n=21). 66% der mit Sebelipase alfa behandelten Säuglinge überlebten bis zum Alter von 12 Monaten, 0% in die Kontrollgruppe.
Elektronenmikroskopisch zeigten sich Anfang Januar 2016 Bilder einer diffusen hochgradigen mikrovesikulären Steatose in den Hepatozyten sowie von Lipidtropfenakkumulation und Cholesterinnadeln in den periportalen und sinusoidalen Makrophagen und Fibroblasten. Der Befund passt zur Diagnose einer LAL-Defizienz.
Die erste Gabe von Sebelipase alfa erfolgte Anfang April 2016, die 81. Gabe Anfang August 2019. Der Grad der mikrovesikulären Steatose beträgt inzwischen etwa 65%. Im Vergleich zur Vorbiopsie zeigt sich ein leichter Rückgang der Steatose, die damals bei etwa 90% lag.
PD Dr. Christine Hofmann von der Kinderklinik und Poliklinik der Universität Würzburg berichtete von einem fünf Jahre alten Patienten, der sich mit muskulärer Schwäche und rachitischen Veränderungen in der Ambulanz vorstellte. Erste Symptome hatten sich bereits mit 5 Monaten gezeigt: Eine weit offene und vorgewölbte Fontanelle, rezidivierendes Erbrechen, Gedeihstörung und Muskelschwäche. Mit 19 Monaten wurde eine komplexe Kraniosynostose (Coronar-und Sagittalnähte) durchgeführt und es zeigten sich Zeichen einer infantilen Cerebralparese (ICP).
Mit 18 Monaten kam es zu einem vorzeitigen Milchzahnverlust. Die Eltern, bei denen es sich um Cousin und Cousine handelt, stammen aus der Türkei und sind gesund. Immer wieder litt der Patient an rezidivierenden Atemwegsinfektionen, seine motorische Entwicklung war langsam, aber altersgerecht. Er lief mit 30 Monaten, aufgrund der Muskelschwäche allerdings watschelnd. Im Alter von 3 Jahren kam es zu einer Humerus-Fraktur, mit 4 Jahren zu einer Femurfraktur. Er litt an muskuloskelettalen Schmerzen, vor allem in den unteren Extremitäten. Die Gehstrecke ist < 500m, Treppen laufen war nicht möglich.
Beim Röntgen zeigte sich eine Mineralisierungsstörung, v.a. in den langen Röhrenknochen. Der Ultraschall der Nieren ergab eine beidseitige Nephrokalzinose, die AP-Aktivität ist niedrig. EKG, EEG und ECHO waren unauffällig. Verdacht auf (infantile) Hypophosphatasie (HHP).
Ursache der Erkrankung waren Loss-of-Function-Mutationen in dem Gen, welches für das Enzym gewebeunspezifische alkalische Phosphatase (AP) kodiert. Die Folgen sind ein Mangel an AP oder dessen mangelnde Aktivität. Das führte bei dem Jungen zu einer ungenügenden Mineralisation der Knochen und zu Fehlbildungen des Skeletts. HHP ist eine Multisystemerkrankung mit signifikanter Morbidität und Mortalität und zeigt eine große Variabilität in der klinischen Präsentation.
Therapiert wird der Junge mit Asfotase alfa, die das natürliche Enzym ersetzt und 2015 in der EU zur Langzeitbehandlung zugelassen wurde. Dreimal pro Woche wird subkutan 2mg/kg verabreicht. Mehrere kleinere Studien haben die Substitutionstherapie bei Patientinnen und Patienten im Alter von 0,5 Monaten bis 66 Jahren geprüft. Im Röntgenbild zeigten sich eine teils deutliche bis nahezu komplette Rückbildungen der Schäden. Der Junge kann wieder unbeschwert laufen, rennen und Fahrrad fahren.
Referenzen:
1. 115. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft Kinder- und Jugendmedizin Kongresszentrum München 2019
2. Industrie-Symposium: „Differentialdiagnostische Herausforderungen“, Alexion Pharma Germany GmbH