Die konventionelle Zytogenetik und Array-Analysen haben nach wie vor ihre Berechtigung bei der Basisdiagnostik von Intelligenzdefiziten – etwa 15 Prozent aller Fälle können damit ursächlich geklärt werden. Um neue Mutationen zu identifizieren, eignen sich Exom- oder Genomsequenzierungen.
Unter geistiger Behinderung sind Beeinträchtigungen der kognitiven und adaptiven Funktionen mit einem Beginn im frühen Kindesalter und mit einem Intelligenzquotienten (IQ) unter 70 zu verstehen. Milde Formen haben eine Prävalenz von 1,5 bis 2,0 Prozent. Bei schwererer Ausprägung mit einem IQ unterhalb von 50 sind es 0,3 bis 0,5 Prozent. Das führt zu einer Gesamtzahl von schätzungsweise 400.000 Betroffenen in Deutschland. Bei etwa 40 bis 50 Prozent von ihnen bleibt die Ätiologie trotz moderner Möglichkeiten der Wissenschaft jedoch unklar.
In ihrem Vortrag erläutert Prof. Dr. Dagmar Wieczorek vom Institut für Humangenetik und vom Universitätsklinikum der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf das Vorgehen beim Verdacht auf Intelligenzdefizite. "Die Trennung syndromal versus nicht-syndromal ist heute obsolet, da das phänotypische Bild oft sehr variabel ist und der syndromale Phänotyp dann das schwere Ende des Spektrums darstellt", so die Expertin.
Zu Beginn stehen die Anamnese und körperliche Untersuchungen inklusive Fotodokumentation. Aus dem molekularbiologischen Bereich nennt die Referentin Chromosomenanalysen, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungen (FISH), Array-Analysen, eine Diagnostik auf das fragile X-Syndrom bei unspezifischen Intelligenzdefiziten, verschiedene Sequenzierungstechniken, Stoffwechseluntersuchungen sowie HNO- und ophthalmologische Untersuchungen. Fand im Vorfeld keine formale IQ-Testung statt, sollte zeitgleich eine grobe Abschätzung anhand verschiedener Scores erfolgen. Nicht immer stünden beim Anamnesegespräch alle Informationen zur Verfügung, so Wieczorek.
Konventionelle Chromosomenanalysen und chromosomale Mikroarrays sind nach wie vor Basis der Ursachensuche bei Intelligenzdefiziten. Von allen Patienten haben elf Prozent eine numerische und vier Prozent eine strukturelle Chromosomenaberration. Im Lichtmikroskop erkennt man terminale Deletionen beziehungsweise unbalancierte Translokationen, aber auch zusätzliche Chromosomenderivate. Weitere Artefakte, etwa Mikrodeletionen, lassen sich nur mit Arrays identifizieren.
Darüber hinaus sind Sequenzierungen möglich. Bei der Exomsequenzierung werden nur die nach heutigem Verständnis codierenden Regionen analysiert, die Genomsequenzierung umfasst das gesamte Erbgut. "Möglicherweise lässt sich so erklären, warum wir mit Exomsequenzierungen nicht alle Fälle erklären können", vermutet Wieczorek. Generell rät sie bei der Diagnostik von einer Vorauswahl der Gene ab – aufgrund der Heterogenität von Intelligenzdefiziten und der Vielfalt nicht-syndromaler Formen.
Das hat folgenden Hintergrund: Bisher wurden mehr als 400 Gene beschrieben, die mit autosomal-dominanten Intelligenzdefiziten in Verbindung stehen. Rund 30 kommen Jahr für Jahr neu hinzu. Humangenetiker halten die Beteiligung von 1.000 bis 2.000 Genen für möglich. Und nach derzeitigem Kenntnisstand zeigen fünf bis elf Prozent der Patienten kausale Mutationen in zwei Genen. 6,5 Prozent der Patienten haben Mosaike, also Zelllinien mit unterschiedlicher genetischer Information, im Blut.
Analysen zeigen außerdem, dass bei zirka zwölf Prozent der Patienten mit Intelligenzdefiziten autosomal-rezessive Vererbungsmuster auftreten. In Populationen mit Ehen unter Verwandten ist die Prävalenz zwei- bis dreimal höher. Und sechs Prozent der Patienten aus Ehen konsanguiner Eltern haben eine de-novo-Mutation.
Bislang kennt man 684 Gene für autosomal-rezessive Intelligenzdefizite, wobei mit 2.500 bis 3.000 relevanten Genen zu rechnen ist. Zu den häufigsten Diagnosen gehört in dem Zusammenhang das Cohen-Syndrom. Betroffene Kinder haben einen fazialen Phänotyp, ihre Eltern berichten oft von Problemen beim Stillen oder Füttern im Kleinkindalter. Ab der Pubertät ist eine trunkale Adipositas häufig zu finden. Als typische Symptome kommen eine muskuläre Hypotonie, eine Mikroenzephalie unterschiedlicher Ausprägung, eine progressive retinochoroidale Dystrophie, eine hohe Myopie sowie eine Neutropenie mit hinzu. Die Kinder sind von ihrem Wesen her freundlich.
Ähnlich komplex ist die Situation bei X-chromosomal-rezessiven Intelligenzdefiziten. Humangenetikerinnen und Humangenetiker haben in dem Zusammenhang mehr als 140 Gene beschrieben. Bei Männern mit sporadischem Intelligenzdefizit, sprich ohne familiäre Häufung, lässt sich jeder zehnte Fall darauf zurückführen. Und eine X-chromosomal-rezessive Form der Intelligenzminderung kann auch bei Frauen zum Phänotyp führen. Den Einfluss der X-Inaktivierung habe man Wieczorek zufolge bislang nicht verstanden.
Als häufigste monogenetische Ursache nennt sie das fragile X-Syndrom mit geistiger Behinderung, Gesichtsauffälligkeiten, einer Überbeweglichkeit der Gelenke und postpubertär bei jungen Männern große Hoden. Die Patienten sind unruhig, haben kurze Konzentrationsphasen und zeigen autistische Verhaltensmerkmale.
Trotz der komplexen Genetik übernehmen gesetzliche Krankenkassen im Regelfall laut EBM 11513 die Kosten für eine Mutationssuche in bis zu 25 kb kodierender Sequenz. Weitergehende Sequenzierungen seien nach EBM 11514 genehmigungspflichtig und würden oft abgelehnt, berichtet Wieczorek.
Quelle:
Kongress für Kinder- und Jugendmedizin, Symposium „Next Generation Sequencing“ am 12.09.2019, Vortrag von Prof. Dr. Dagmar Wieczorek vom Institut für Humangenetik und vom Universitätsklinikum der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf.