Eine verminderte HbA-Produktion bei Erwachsenen kommt bei transfusionsabhängiger β-Thalassämie und Sichelzellanämie vor. Eine erhöhte Produktion von fötalem Hb ist mit verbesserten Outcomes bei diesen Erkrankungen verbunden. Natürlich vorkommende genetische Polymorphismen in BCL11A sind mit einer reduzierten Expression von BCL11A verbunden, was zu einer erhöhten Produktion von fötalem Hb und einer verringerten Schwere von transfusionsabhängiger β-Thalassämie und Sichelzellanämie führt.1
Die offenen, einarmigen Studien CLIMB THAL-111 und CLIMB SCD-121 untersuchen die Wirksamkeit und Sicherheit von Exa-cel bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie bzw. schwerer Sichelzellanämie. Prof. Franco Locatelli (Universität Pavia, Italien) stellte die Ergebnisse vor.2
In CLIMB THAL-111 wurde 44 Patienten eine Einzeldosis Exa-Cel (Median 7,5 x 106 Zellen/kg) infundiert und in CLIMB SCD-121 wurde 31 Patienten eine Einzeldosis Exa-Cel (Median 4,0 x 106 Zellen/kg) als Infusion gegeben. In der CLIMB THAL-111-Studie wurden 42 von 44 Patienten nach einer Exa-Cel-Therapie transfusionsunabhängig. Bei zwei Patienten war das Transfusionsvolumen um 75% bzw. 89% reduziert. Alle Patienten in der CLIMB SCD-121-Studie erlitten nach der Exa-Cel-Therapie keine vasookklusiven Krisen mehr. In beiden Studien nahm die Produktion von fötalem Hb mit der Zeit zu. Bei β-Thalassämie-Patienten war die fötale Hb-Konzentration im vierten Monat > 9 g/dl und stieg danach weiter auf 12 g/dl an. Bei Patienten mit Sichelzellanämie betrug die fötale Hb-Konzentration im vierten Monat 5 g/dl und stieg danach weiter auf 6 g/dl an (Gesamt-Hb 11 g/dl). Die Anteile editierter BCL11A-Allele in CD34-positiven HSPCs im Knochenmark und mononukleären Zellen des peripheren Bluts waren bei Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von über einem Jahr stabil.
Das Exa-Cel-Sicherheitsprofil ist demjenigen der Busulfan-Myeloablation und der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation ähnlich. Bei zwei Patienten mit β-Thalassämie traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Exa-Cel auf.
"Diese Daten zeigen, dass eine Einzeldosis von Exa-Cel bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie oder Sichelzellanämie zu einem frühen Anstieg des fötalen Hb und des Gesamt-Hb führt, der bis zu drei Jahre anhält", schloss Dr. Locatelli. "Daher hat Exa-Cel das Potenzial, die erste CRISPR/Cas9-basierte Therapie zu werden, die eine funktionelle Heilung für Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie oder schwerer Sichelzellanämie ermöglicht."
Referenzen:
1. Bauer DE, et al. Science 2013;342:253–257.
2. Locatelli F, et al. Efficacy and safety of a single dose of CTX001 for transfusion-dependent beta-thalassemia and severe sickle cell disease. Abstract LB2367. EHA2022 Hybrid Congress, 09–12 June.