Etwa 20% der Patienten erleiden einen Rückfall oder sprechen nicht mehr auf bisher erfolgreiche Therapien an. Außer einer minimalen Resterkrankung ist über prognostische Faktoren wenig bekannt.1 Frühere genetische Untersuchungen an Patienten mit T-ALL identifizierten acht molekulare Subtypen mit 106 mutmaßlichen Auslösern, basierend auf Genexpressions-Clustering.2 Diese Studie hatte jedoch eine begrenzte Kohortengröße, schloss refraktäre Erkrankungen aus und konzentrierte sich auf Veränderungen in codierenden Teilen des Genoms. Inzwischen ist bekannt, dass die Aktivierung des T-ALL-Gens häufig auch durch Veränderungen in nicht-kodierenden Teilen des Genoms erreicht wird, zum Beispiel eine MYC-Überaktivierung durch eine Veränderung in einem distalen NOTCH-MYC-Enhancer.3
Die Identifizierung genomischer Auslöser in nicht kodierenden Regionen erfordert eine Sequenzierung des gesamten Genoms und könnte die Subklassifizierung von T-ALL verbessern. Daher führten Dr. Petri Pölönen (St. Jude Children's Research Hospital, TN, USA) und Kollegen eine umfassende genomische Charakterisierung – Gesamtgenomsequenzierung, Gesamtexomsequenzierung und RNA-Sequenzierung – aller Kinder durch, die in die AALL0434-Studie aufgenommen wurden ( n=1.313, Durchschnittsalter 9 Jahre).4
Insgesamt 21 T-ALL-Klassifizierungstreiber wurden bei 94% der Patienten beobachtet, wobei die verschiedenen Ergebnisse der genomischen Charakterisierung kombiniert wurden und Mutationen in TAL1 am häufigsten vorkamen (25%). Bemerkenswerterweise hatten 60% der Patienten Veränderungen in nicht-kodierenden Regionen. Anhand der genomischen Daten konnten 16 Subtypen der T-ALL identifiziert und damit die bisherige Zahl der genetischen Subtypen verdoppelt werden. Durch die Kombination dieser genetischen Merkmale mit dem klinischen Outcome der Patienten konnten die Forscher ein verbessertes Überleben von Patienten mit RPL10 R98S/C gegenüber Patienten mit RPL10-Wildtyp und ein verbessertes Überleben von Patienten mit LMO2-Wildtyp gegenüber LMO2 mit intergener Deletion zeigen.
Auf der Grundlage dieser Ergebnisse kam Dr. Pölönen zu dem Schluss, dass "eine groß angelegte genomische Profilerstellung aller Kinder, die in die AALL0434-Studie aufgenommen wurden, die umfassende Entdeckung von T-ALL-Auslösern ermöglicht hat, einschließlich Ereignissen zur Übernahme von neuartigen Enhancern und Enhancer-Duplikationen, die wahrscheinlich zu einer Onkogen-Deregulierung bei T-ALL führen."
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