Molekulare Hämatologie: Wie Genprofile die AML-Therapie revolutionierten

Wie wurde aus der akuten myeloischen Leukämie eine Modellerkrankung der Präzisionsonkologie? Ein Rückblick auf 25 Jahre molekulare Hämatologie.

Krebs mit innovativen Technologien charakterisieren 

Bullingers Forschung konzentriert sich darauf, Krebserkrankungen mittels Technologien wie Omics und Next-Generation-Sequencing besser zu charakterisieren und Treibermutationen zu identifizieren, die zielgerichtete Therapieansätze ermöglichen. Bullinger und sein Team decken die genomischen, epigenomischen und transkriptomischen Veränderungen auf, die zur Entstehung sowie zum Fortschreiten der akuten myeloischen Leukämie und anderer hämatologischer Malignome führen. Sie setzen dazu parallelisierte Next-Generation-Sequencing-Technologien von Illumina und Oxford Nanopore ein, um von Patienten stammende Primärtumorproben mit passenden Kontrollproben zu vergleichen.

Bullinger erinnerte an Rudolf Virchow, den Begründer der zellulären Pathologie: „Er war einer der ersten, der gezeigt hat, dass Leukämie mit den weißen Blutkörperchen zusammenhängt.“ Die Blutzellforschung von Pappenheim beeinflusse das Denken in der Hämatologie bis heute. 1972 schließlich entdeckte Janet D. Rowley, dass Chromosomenveränderungen Krebs verursachen. Rowleys Entdeckungen veränderten das Verständnis von Krebs, ebneten den Weg für die Entwicklung von Medikamenten, die auf krebsspezifische genetische Anomalien abzielen, und schufen ein Modell, das die Krebsforschung bis heute prägt. 1985 folgte die zielgerichtete ATRA-Therapie bei APL (Zhen-Yi Wang); und 1997 war die akute myeloische Leukämie (AML) die erste Erkrankung, anhand derer das Stammzellmodell bewiesen werden konnte.

Überwachung der Genexpression ermöglicht molekulare Klassifizierung

Arbeiten zu DNA-Microarrays folgten. Mikroarrays zur Erstellung von Genexpressionsprofilen entwickelten sich rasch zu wichtigen Forschungsinstrumenten für die Identifizierung neuer Marker, beispielsweise für eine neuartige Klassifizierung von Leukämien und Lymphomen.2 Die Überwachung der Genexpression mittels Mikroarrays ermöglichte eine molekulare Klassifizierung. Weitere Studien lieferten Hinweise, dass bestimmte Genveränderungen die Genexpression beeinflussen.3 2004 zeigte eine Arbeit, dass das Genexpressionsprofil eine umfassende Klassifizierung der AML ermöglicht, die bereits identifizierte genetisch definierte Untergruppen sowie einen neuen Cluster mit ungünstiger Prognose umfasst.4 Eine weitere Analyse5 identifizierte neue molekulare Subtypen der AML, darunter zwei prognostisch relevante Untergruppen bei AML mit normalem Karyotyp. Mithilfe von Genexpressionsprofilen kann die FLT3-Signatur in der Biologie der AML erfasst werden.6

Next-Generation-Sequencing

Eine Arbeit aus dem Jahr 2008 etablierte das Next-Generation-Sequencing als Methode zur Entdeckung krebsauslösender Mutationen in bisher nicht identifizierten Genen, die möglicherweise auf zielgerichtete Therapien ansprechen.7 Heute wird die AML primär anhand molekulargenetischer und zytogenetischer Marker klassifiziert.

2016 zeigte eine Arbeit von Bullinger und Team, dass die Treibermutationslandschaft bei der AML unterschiedliche molekulare Untergruppen offenbart, die Entwicklungswege der AML widerspiegeln und Aufschluss über die Klassifizierung der Erkrankung und die prognostische Stratifizierung geben.8 2019 zeigte eine Arbeit, dass ein Rezidiv bei AML häufig von persistierenden leukämischen Klonen ausgeht, obwohl Fälle mit NPM1mut-Verlust auf eine zweite „de novo“- oder behandlungsassoziierte AML als alternative Ursache für das Rezidiv hindeuteten.9

Die neuen Erkenntnisse über die molekulare Pathogenese der AML, die zu einer Aktualisierung der Krankheitsklassifikation führten, sowie technologische Fortschritte in der Genomdiagnostik und in der Beurteilung der messbaren Resterkrankung schlugen sich therapeutisch nieder und führten zur erfolgreichen Entwicklung neuer Therapeutika wie FLT3-, IDH1-, IDH2- und BCL2-Inhibitoren. Die verschiedenen Ansätze werden in den Leitlinien explizit berücksichtigt.10

„Auf der Grundlage von Genprofilen haben sich große konzeptionelle Umwälzungen in der Diagnostik und Behandlung der AML entwickelt; wegweisende Arbeiten haben das Fachgebiet vorangebracht – von der Morphologie zur molekularen Taxonomie, von einer statischen Erkrankung zu einem evolutionären System und von der einheitlichen Behandlung zur Präzisionsonkologie“, bilanzierte Bullinger. In Zukunft komme man hoffentlich von einer rein diagnostischen Genomik hin zur longitudinalen Überwachung der AML.

Quellen
  1. EHA 2026 Congress. Stay at the forefront of hematology. June 11-14, Stockholm, Sweden. Session: Presidential Session II & closing. From gene profiles to therapy profiles- a quarter century of molecular hematology. 14. Juni 2026. https://pag.virtual-meeting.org/EHA/eha2026/en-GB/pag/session/97362.
  2. https://www.science.org/doi/abs/10.1126/science.286.5439.531
  3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11731795/ 
  4. https://repub.eur.nl/pub/8461/15084694.pdf 
  5. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa031046
  6. https://ashpublications.org/blood/article/111/9/4490/24487/An-FLT3-gene-expression-signature-predicts
  7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18987736/
  8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27276561/
  9. https://www.nature.com/articles/s41467-019-09745-2
  10. https://www.onkopedia.com/en/onkopedia/guidelines/acute-myeloid-leukemia-aml/@@guideline/html/index.html