Statin-Monotherapie stößt an Grenzen: Zeit für das volle Therapie-Arsenal
Zur LDL-Cholesterinsenkung sind im Zeitraum 2019 bis 2025 weitere Therapieoptionen hinzugekommen. Etwa der ANGPTL3-Inhibitor Evinacumab, der bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) eingesetzt wird. Inclisiran, ein über RNA-Interferenz wirksamer Cholesterinsenker, der zur Behandlung erwachsener Patienten mit primärer Hypercholesterinämie indiziert ist. Mit dem ACL-Inhibitor Bempedoinsäure steht zudem ein vielseitig einsetzbarer Lipidsenker zur Verfügung.
Bempedoinsäure kann sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Substanzen eingesetzt werden, erklärte Prof. Kausik Ray und warb für den frühzeitigen Einsatz von Kombinationstherapien. Insbesondere beim akuten Koronarsyndrom (ACS) sollten mindestens zwei Medikamente, bei sehr hohem Risiko möglicherweise drei Medikamente, kombiniert werden. „Neue Wege heißt: alle Therapiemöglichkeiten nutzen und Therapien kombinieren, aber keine fixen Therapieschemata“, stellte der Experte klar.
In ihrem zu Beginn dieses Jahres erschienenen Artikel kritisieren Kausik Ray und Florian Kronenberg, dass die klinische Umsetzung neuer Leitlinien oft viel zu langsam erfolgt.1 Sie heben hervor, dass nach einem ACS direkt im Krankenhaus eine hochintensive Kombinationstherapie begonnen werden sollte. Auch Lipoprotein(a) sollte einmalig bestimmt werden, um das Risiko präziser einschätzen zu können.
Schwere Phänotypen der FH mit Kombination von Lipidsenkern behandeln
Die frühzeitige Diagnose der familiären Hypercholesterinämie (FH) und die Normalisierung des LDL-C sind Eckpfeiler einer wirksamen Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei FH. Durch die Kombination von lipidsenkenden Therapien, die auf synergistische bzw. komplementäre Stoffwechselwege abzielen, ist das auch bei schweren Phänotypen möglich, betonte Kausik Ray. Bei den LDL-Rezeptor-abhängigen Behandlungen bleibt PCSK9 das Hauptziel für eine Begleittherapie zu Statinen und Ezetimib, wobei verschiedene Ansätze (Antisense-Oligonukleotide, ASO, oder kleine interferierende RNA) zum Einsatz kommen.
Für Patienten mit geringer LDL-Rezeptorfunktion stehen LDL-Rezeptor-unabhängige Behandlungen zur Verfügung, die auf ANGPTL3 abzielen. Evinacumab bindet an ANGPTL3 und hemmt dessen Funktion. Eine Studie aus 2020 konnte zeigen, dass die monatliche Infusion von Evinacumab das LDL-C bei Patienten mit HoFH um 45 % senkt, und zwar unabhängig von der zugrunde liegenden LLT-Therapie und der LDL-R-Funktion.2
HoFH: Erzieltes LDL-C hängt von der Zahl der eingesetzten Medikamente ab
Dass der bei Patienten mit HoFH erzielte LDL-C-Spiegel mit der Anzahl der eingesetzten Medikamente zusammenhängt, konnte in einer Studie aus dem Jahr 2022 gezeigt werden.3 Eingeschlossen wurden 751 Patienten aus 38 Ländern. Bei 65 (9 %) der Patienten lagen zum Zeitpunkt der HoFH-Diagnose bereits schwerwiegende Manifestationen einer ASCVD oder einer Aortenstenose vor. Insgesamt betrug der LDL-C-Spiegel vor der Behandlung 14,7 mmol/L. Unter den Patienten erhielten 491 (92 %) von 534 Statine, 342 (64 %) von 534 Ezetimib und 243 (39 %) von 621 eine Lipoprotein-Apherese.
Die Studienergebnisse liefern Hinweise, dass ein verstärkter Einsatz von Mehrfach-LLT-Therapien mit niedrigerem LDL-C und besseren Ergebnissen verbunden ist. Kausik Ray erinnerte daran, dass weltweit Patienten mit HoFH zu spät diagnostiziert, unzureichend behandelt und einem hohen Risiko für vorzeitige ASCVD ausgesetzt sind. Nur 10,9 % der Patienten erreichten ihr LDL-C-Ziel.
Bempedoinsäure ergänzt Wirkung von Statinen
Die Wirkmechanismen von Bempedoinsäure ergänzen die von Statinen, unterscheiden sich jedoch von ihnen. Bempedoinsäure ist ein Prodrug, welches durch das vorwiegend in der Leber exprimierte Enzym ACSVL1 aktiviert wird. Die aktivierte Bempedoinsäure hemmt das Enzym ATP-Citrat-Lyase (ACL) in der Leber. Durch die so erreichte Hochregulierung der LDL-C-Rezeptoren wird das LDL-Cholesterin gesenkt.
Im CLEAR-Studienprogramm zeigte sich eine konsistente Senkung der Blutfettwerte unter Bempedoinsäure im Vergleich zu Placebo.4 Ein erstes schwerwiegendes vaskuläres Ereignis trat bei 703 (10,1 %) Patienten unter Bempedoinsäure und bei 816 (11,7 %) Patienten unter Placebo auf (HR: 0,85). Bei Normalisierung pro 1 mmol/L Senkung des LDL-C betrug die HR 0,75 und war damit vergleichbar mit dem für Statine in der CTTC-Metaanalyse berichteten Raten-Verhältnis von 0,78. Die Studienautoren schlussfolgern, dass die Senkung des kardiovaskulären Risikos durch Bempedoinsäure vergleichbar mit der durch Statine erzielten Senkung ist.
Update der ESC/EAS Guidelines: Bempedoinsäure alternativ oder adjuvant
Entsprechend wird im 2025 Focused Update der 2019 ESC/EAS Guidelines Bempedoinsäure für Patienten empfohlen, die keine Statine anwenden können, um den LDL-C-Zielwert zu erreichen (Empfehlung I/B).5 Bei Patienten mit hohem oder sehr hohem Risiko sollte die Gabe von Bempedoinsäure zur maximal verträglichen Statin-Dosis (mit oder ohne Ezetimib) in Betracht gezogen werden, um den LDL-C-Zielwert zu erreichen (IIa/C). Evinacumab sollte bei Patienten mit HoFH ab einem Alter von fünf Jahren in Betracht gezogen werden, die trotz maximaler Dosierung einer lipidsenkenden Therapie das LDL-C-Ziel nicht erreichen (IIa/B).
Bei Patienten, die bereits vor der Klinikeinweisung aufgrund eines akuten Koronarsyndroms (ACS) eine lipidsenkende Therapie erhielten, wird empfohlen, die Lipidsenker zu intensivieren, um das LDL-C weiter zu verringern (I/C). Bei Patienten, bei denen nicht zu erwarten ist, dass sie das LDL-C-Ziel allein mit Statinen erreichen, sollte erwogen werden, während des ersten ACS-bedingten Klinikaufenthalts eine Kombinationstherapie mit einem hochdosierten Statin und Ezetimib einzuleiten (IIa/B).
Das RNA-Molekül Inclisiran hemmt die Synthese von PCSK9 und hat in Phase-III-Studien gezeigt, dass es die LDL-C-Werte um etwa 50 % senkt.6 Zwei Outcome-Studien mit Inclisiran (>16000 Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, NCT03705234; und 17000 Patienten mit etablierter ASCVD, NCT05030428) laufen derzeit. Primäre Endpunkte dazu werden für Ende 2026 bzw. nächstes Jahr erwartet.
ESC Congress 2026. 28.-31. August 2026. https://www.escardio.org/events/congresses/esc-congress/. What´s new in dyslipidaemia management, Freitag, 28. August, 8.15 Uhr. https://esc365.escardio.org/esc-congress/sessions/18586-what-s-new-in-dyslipidaemia-management
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41564539/
- https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2004215
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35101175/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38960508/
- https://academic.oup.com/eurheartj/article/46/42/4359/8234482?login=false
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32187462/