Bei einer solchen Ausrichtung liegt die Herausforderung darin, Patientinnen mit günstigem Profil nicht unnötig zu belasten und Hochrisikopatientinnen ausreichend intensiv zu behandeln. Wie sich diese Balance finden lässt, hängt maßgeblich vom Stadium ab.
Entscheidend ist zunächst das individuelle Risiko. Im Stadium I ist die Prognose insgesamt günstig, randomisierte Studien fehlen jedoch. Therapieentscheidungen beruhen daher überwiegend auf retrospektiven Daten und klinischer Erfahrung. Maßgeblich sind:
TILs gelten als wichtige prognostische Marker. Hohe Werte sind mit einem geringeren Risiko für Fernmetastasen verbunden. Ob bei diesen Patientinnen auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann, wird derzeit in Deeskalationsstudien untersucht. Ebenso gelten low-grade TNBC-Subtypen als prognostisch günstig, während high-grade Subtypen und BRCA1-Mutationen das Outcome ungünstig beeinflussen.
Das Hinzuziehen von Biomarkern bei Therapieentscheidungen ist zu empfehlen, so Dr. Kok. Für das Stadium I ergibt sich daraus ein abgestuftes Vorgehen:
Eine Immuncheckpoint-Inhibition wird im Stadium I derzeit nicht routinemäßig empfohlen. Eine vorgestellte Studie mit PD-L1-Blockade erreichte eine pCR-Rate von etwa 1 %. Ob sich durch kombinierte Immuntherapien andere Ergebnisse erzielen lassen, ist noch unklar.
Ab cT2 oder bei positivem Lymphknotenstatus (cN+) wird eine neoadjuvante Chemotherapie empfohlen. Bei cT1cN0 kann sie ebenfalls erwogen werden. Das hat zwei Vorteile:
Carboplatin verbessert nachweislich die pCR-Rate und das ereignisfreie Überleben, weitgehend unabhängig vom BRCA1/2-Status. Je nach Tumorgröße und Lymphknotenstatus kommen Taxan plus Carboplatin oder eine intensivere Sequenz mit anschließendem Anthrazyklin/Cyclophosphamid zum Einsatz.
Beim Hochrisiko-TNBC kommt zur Chemotherapie eine Immuntherapie hinzu. Generell weist TNBC häufig eine ausgeprägte Immunzellinfiltration und erhöhte PD-L1-Expression auf. Die neoadjuvante Gabe des Anti-PD-1-Antikörpers Pembrolizumab aktiviert tumorspezifische T-Zellen, die über die Blutbahn auch Mikrometastasen erreichen. Die überwiegend negativen Ergebnisse rein adjuvanter Immuntherapiestudien unterstützen die Bedeutung des Therapiebeginns vor der Resektion des Primärtumors.
Die Studie KEYNOTE-522 etablierte Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie als Standard beim Hochrisiko-TNBC, mit folgendem Ablauf:
Die Ergebnisse zeigten höhere pCR-Raten und Vorteile beim ereignisfreien Überleben, besonders bei nodal-positiven Patientinnen.
Auch Hochrisiko-Tumoren mit niedriger Östrogenrezeptor-Expression (ER-low, unter 10 %) könnten profitieren: Unter Pembrolizumab stieg die pCR-Rate in vorgestellten Daten von 30 % auf 55 %. Der französische PROMENADE-Datensatz zeigte diesen Effekt unabhängig von der PD-L1-Expression. Das spricht dafür, dass weitere, bislang unbekannte Biomarker eine Rolle spielen.
Dem Nutzen stehen relevante immunvermittelte Nebenwirkungen (irAEs) gegenüber: Sie traten bei etwa 44 % der Patientinnen auf, bei rund 15 % kam es zu schweren Ereignissen. Betroffen sein können nahezu alle Organe, darunter Schilddrüse, Hypophyse, Leber, Herz und Lunge. Hormonelle Funktionsverluste können dauerhaft bestehen bleiben. Bei aktiven Autoimmunerkrankungen und Immunsuppression ist die Indikation deshalb kritisch zu prüfen.
Ob sich die Ergebnisse auf andere Checkpoint-Inhibitoren und Dosierungen übertragen lassen, ist bislang nicht gesichert. Atezolizumab verbesserte teilweise die pCR-Rate, ein durchgängiger Vorteil beim ereignisfreien Überleben ließ sich jedoch nicht nachweisen. Die Studie GeparNuevo lieferte vielversprechende Langzeitdaten für Durvalumab mit einem Überleben von 92 % gegenüber 74 % nach sieben Jahren.
Auch niedriger dosiertes Pembrolizumab (50 mg alle sechs Wochen über drei Zyklen) zeigte positive Ergebnisse, die allerdings hinter denen von KEYNOTE-522 zurückblieben. Dies könnte bei eingeschränktem Zugang zu Pembrolizumab eine Alternative darstellen.
Bei pCR ist die Prognose sehr gut, das geschätzte Gesamtüberleben nach sieben Jahren liegt bei 95 %. Eine zusätzliche postoperative medikamentöse Therapie mit gesichertem Nutzen ist nicht etabliert. Nach neoadjuvanter Gabe von Pembrolizumab empfiehlt die ESMO-Leitlinie angelehnt an KEYNOTE-522 neun weitere Zyklen. Laufende Phase-III-Studien prüfen, ob bei diesen Patientinnen ebenfalls auf die postoperative Fortsetzung des ICI verzichtet werden kann.
Bei Resterkrankung steigt das Rezidivrisiko mit der verbleibenden Tumorlast. Die postoperative Therapieentscheidung sollte individuell und interdisziplinär festgelegt werden. Zu berücksichtigen sind:
Bei BRCA-Mutation kommt eine Therapie mit Olaparib infrage. Für Patientinnen mit BRCA-Wildtyp werden die Fortführung von Pembrolizumab, Capecitabin oder eine Kombination diskutiert. Direkte Vergleichsdaten fehlen allerdings. Insbesondere ist unklar, ob der Nutzen von Capecitabin auch nach vorheriger Carboplatin- und Pembrolizumab-Behandlung gleichermaßen besteht. Kleine Studien zur Kombination zeigten teilweise eine höhere Toxizität, etwa Fatigue, gastrointestinale Beschwerden und Hand-Fuß-Syndrom. Ein gesicherter zusätzlicher Wirksamkeitsvorteil ist bislang nicht nachgewiesen.
Entsprechend den Überlegungen zu Wirkmechanismen der ICI zeigten Studien bislang keinen Nutzen eines postoperativen Therapiebeginns.
Wie viel Therapie nötig ist, lässt sich nicht pauschal beantworten. Vom Stadium I bis zur Nachbehandlung gilt: Nicht alle Patientinnen benötigen die maximale Therapieintensität. Entscheidend ist eine individualisierte Behandlung, die Tumorbiologie, Risikoprofil und Therapieansprechen berücksichtigt. Ein individualisiertes onkologisches Behandlungskonzept kann das Ausmaß der chirurgischen Therapie und eine Übertherapie verringern.