Anorganische Polyphosphate, die von aktivierten Blutplättchen abgesondert werden, modulieren Blutgerinnung und Fibrinolyse. Polyphosphat aktiviert den sogenannten Faktor XII der Blutgerinnung. Faktor XII wiederum trägt über den Start des "Kontaktsystems" zur Bildung von Thrombosen, Entzündungen und Ödemen bei.
Welche Rolle die Polyphosphate dabei spielen und wie sich ihre Blockade auf die Thromboseentwicklung auswirkt, das stellten Prof. Dr. Dr. Thomas Renné, Direktor des Instituts für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin am UKE und Professor für Klinische Chemie im Karolinska Institut in Stockholm und Jim Morrissey, Professor für biologische Chemie am Medical Center Drive in Ann Arbor, auf einem Symposium bei der GTH in Wien vor.
Nach dem klassischen "Kaskaden"-Modell der Blutgerinnung wird die Fibrinbildung über zwei unterschiedliche Mechanismen initiiert: Durch Bestandteile der verletzten Gefäßwand (extrinsisches System) oder durch Komponenten des Plasmas (intrinsisches System). Intrinsisch verändert FXII nach Kontakt mit negativ geladenen Oberflächen seine Konfirmation und wird zum Gerinnungsfaktor FXIIa. FXIIa startet durch die Umwandlung des Gerinnungsfaktors FXI zu FXIa die Gerinnungskaskade.
Obwohl man die Bedeutung von FXII in vitro kannte, wurde über Jahrzehnte die These vertreten, dass FXII in vivo keine Funktion habe, dass also die Gerinnung in vivo ausschließlich über den extrinsischen Weg laufe. Man vermutete das deshalb, weil Menschen mit kompletter FXII-Defizienz keine erhöhte Blutungsneigung aufweisen.
Renné et al. konnten 2005 an FXII-defizienten Mäusen aber zeigen, dass diese zwar keine vermehrte Blutungsneigung aufwiesen, aber auch keine normale Gerinnselbildung. Vielmehr war die Bildung von Thromben in arteriellen und venösen Gefäßen der Tiere erheblich gestört. Faktor XII defiziente Tiere sind vor thrombotischen Erkrankungen geschützt, bluten aber nicht vermehrt.
FXII ist also in vivo mitverantwortlich für pathologische Thrombosen, spielt aber für die Blutgerinnung keine große Rolle. Dass selbst eine komplette Defizienz keine offenkundige Erkrankung hervorruft macht FXII zu einem sehr attraktiven „Target“ für pharmakologische Interventionen.
Morrissey et al. konnten 2006 (PNAS) zeigen, dass aktivierte Thrombozyten Polyphosphate freisetzen. Diese vermitteln die Autoaktivierung von FXII und initiieren so die Fibrinbildung auf prokoagulanten Thrombozyten und Bakterienoberflächen. Polyphospate erhöhen die Fibrinfaserdicke und Struktur (Morrissey et al. Blood, 2008).
Nach Morrissey wirken Polyphosphate an vier Stellen in der Gerinnungskaskade:
1. Löst den Kontaktpfad aus.
2. Beschleunigt die Faktor-V-Aktivierung und hebt damit die TFPI-Aktivität auf.
3. Verbessert die Struktur des Fibringerinnsels (dickere Fibrillen; widerstandsfähiger gegen Fibrinolyse).
4. Fördert Faktor XI-Rückaktivierung durch Thrombin.
Dass eine defekte polyphosphatgetriebene FXII-Aktivierung wiederum die Gerinnungsstabilität beeinträchtigt, Polyphosphate also den Thrombus stabilisieren, konnte Morrissey 2009 zeigen.
Eine Studie in Blood 2013 konnte zeigen, dass der vererbte Mangel an Thrombozyten-Polyphosphaten Mäuse vor tödlicher Lungenembolie schützt.
Mit dem Antikörper 3F7 konnten Renné et al. 2014 erstmals einen Wirkstoff identifizieren und herstellen, der Thrombosen verhindert, ohne dabei die Blutungsneigung zu erhöhen. Der Antikörper blockiert das Enzym Faktor XII, den so genannten Hageman-Faktor.
Direkt an den Polyphosphaten setzte die Arbeitsgruppe von Prof. Renné 2016 (Labberton et al. Nat Commun) an: Sie zeigten im Mausmodell, dass es in vivo möglich ist, Polyphosphate und damit die Entstehung von Gerinnseln in Blutgefäßen, zu blockieren. Das gelang mittels rekombinanter Escherichia coli Exopolyphosphatase (PPX). PPX beeinträchtigt die Hämostase nicht
Die Blockade von Polyphosphaten im Körper stellt einen neuen Therapieansatz zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen dar. Im Gegensatz zu den bisher verwendeten Antikoagulantien ist diese neue Therapie sehr sicher. Denn anders als bei diesen zugelassenen Mitteln zur Blutverdünnung ist das Blutungsrisiko bei diesem Ansatz nicht erhöht, denn ganz selektiv werden nur Thrombosen verhindert.
Quelle:
State-of-the-Art: The big bang of clotting – how it all starts. Polyphosphates & platelets, 21. Februar 2018, GTH Wien.