Avapritinib überzeugt bei AdvSM-Patienten im Langzeitverlauf
Die PATHFINDER-Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Avapritinib bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose. Nun liegen 4‑Jahresdaten vor.
Was ist Avapritinib?
Avapritinib ist ein selektiver KIT- und Plättchen-abgeleiteter Wachstumsfaktor-Rezeptor-alpha (PDGFRA)-Kinase-Inhibitor mit hoher Wirksamkeit gegenüber KIT D816V und homologen PDGFRA-mutierten Proteinen. Die Überprüfung der Sicherheit, die schnelle Verringerung der Krankheitslast sowie die Ansprechrate führten zur Auswahl von 200 mg als optimale Dosis für Patienten mit AdvSM in der PATHFINDER-Studie.1
Avapritinib besitzt einen Orphan-Drug-Status
Am 02.04.24 wurde der IQWiG Bericht Nr. 1750 zur Anwendung von Avapritinib bei Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose (ISM) und mittelschweren bis schweren Symptomen veröffentlicht. Ihr ist zu entnehmen, dass Avapritinib zur Behandlung dieser Patientengruppe zugelassen ist, „bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann“.3 Neben der ISM wurde Avapritinib bereits 2022 bei Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (AdvSM) mit folgenden Subtypen zugelassen, auch hier mit Orphan Drug-Status:
- aggressive systemische Mastozytose (ASM)
- systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) Mastzellleukämie (MCL)4
Verkürzte Überlebenszeit bei systemischer Mastozytose
Die systemische Mastozytose zählt zu den seltenen hämatologischen Neoplasien und ist durch eine verkürzte Überlebenszeit gekennzeichnet. Ihr liegt in etwa 95 % der Fälle mit der KIT-D816V-Mutation zugrunde. Diese führt zu einer erhöhten Proliferation und Akkumulation neoplastischer Mastzellen. Die hiervon betroffenen Patienten können unter schweren, schwächenden und oft unvorhersehbaren Symptomen leiden, die ihre Lebensqualität einschränken können.1 Die fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM) geht häufig mit Organschäden einher. Assoziierte hämatologische Neoplasien können zu einer schlechten Überlebensrate beitragen.2
2021: Studiendesign der PATHFINDER-Studie
Die Forschungsgruppe um Gotlib berichtete bereits 2021 über die Ergebnisse einer vorab festgelegten Zwischenanalyse der PATHFINDER (Nr. NCT03580655) mit Avapritinib bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose (AdvSM). Avapritinib ist ein potenter, selektiver KIT-D816V-Inhibitor. In der vorgestellten Studie wurde Avapritinib bei Patienten mit AdvSM (n = 62) primär in einer Anfangsdosis von 200 mg einmal täglich verabreicht. Der primäre Endpunkt dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR). Zu den sekundären Endpunkten zählten:
- Gesamtüberleben
- progressionsfreie Überleben
- Zeit bis zum Ansprechen, die Ansprechdauer
- Veränderungen der Messwerte der Krankheitslast
- mittlere Veränderung des AdvSM-Symptom-Bewertungsformulars (AdvSM–Symptom Assessment Form) hinsichtlich des Gesamtsymptom-Scores und der Lebensqualität
- Sicherheit1
2021: ORR von 75 % und vollständige Remission möglich unter Avapritinib
Bei insgesamt 32 AdvSM-Patienten, deren Ansprechen in der Zwischenanalyse der PATHFINDER bewertet werden konnte, wurde der primäre Endpunkt erfolgreich erreicht mit einer ORR von 75 % (95 %-Konfidenzintervall 57–89). Unter diesen 32 AdvSM-Patienten zeigte sich bei 19 % eine vollständige Remission und vollständige oder teilweise hämatologische Erholung.1
2021: Hohe molekulare und klinische Ansprechrate bei gutem Sicherheitsprofil
Avapritinib zeigte eine hohe Rate an klinischen, morphologischen und molekularen Ansprechraten und wurde von Patienten mit AdvSM im Allgemeinen gut vertragen. Es konnte eine Verringerung von ≥ 50 % gegenüber dem Ausgangswert bei folgenden Parametern beobachtet werden:
- Serumtryptase (93 %)
- Knochenmark-Mastzellen (88 %)
- KIT-D816V-Variantenallelfraktion (60 %)
Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen des Grades ≥ 3 zählten Neutropenie (24 %), Anämie (16 %) und Thrombozytopenie (16 %).1
2026: Tiefe und dauerhafte Remission im 4-Jahres-Follow-up
Die neuesten Ergebnisse der PATHFINDER-Studie mit einer Nachbeobachtungszeit von > 4 Jahren überzeugen u.a. durch eine Verringerung der objektiven Biomarker der systemischen Mastozytose. Von 107 Patienten mit AdvSM waren 83 hinsichtlich des Ansprechens auswertbar gewesen. Die ORR betrug 73 %. Die mediane DOR betrug 58 Monate, die PFS 51 Monate und die OS 62 Monate. Von den 107 AdvSM-Patienten litten 71 (66 %) an einer SM-AHN; Krankheitsprogressionen traten überwiegend in dieser Subgruppe auf. Insgesamt wurde bei 21 Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung beobachtet.2
Langfristig überwiegend günstiges Nutzen-Risiko-Profil unter Avapritinib
Die häufigsten (≥ 30 % der Patienten) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) (jeden Grad; Grad ≥ 3) waren:
- Thrombozytopenie (58 %; 31 %)
- periorbitales Ödem (57 %; 6 %)
- Anämie (54 %; 33 %)
- peripheres Ödem (48 %; 2 %)
- Diarrhoe (36 %; 5 %)
Nebenwirkungen von besonderem Interesse waren kognitive Auswirkungen (34 %; 8 %), gefolgt von intrakraniellen Blutungen (4 %, 2 %). Leider traten bei 10 % der Patienten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse auf, die zum Tod führten.2
Fazit für die Praxis
- Die systemische Mastozytose zählt zu den seltenen hämatologischen Neoplasien und ist durch eine verkürzte Überlebenszeit gekennzeichnet.
- Der systemischen Mastozytose liegt in etwa 95 % der Fälle mit der KIT-D816V-Mutation zugrunde.
- Die KIT-D816V-Mutation führt zu einer erhöhten Proliferation und Akkumulation neoplastischer Mastzellen.
- Die fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM) ist durch Mastzellinfiltration, Organschäden und einer verkürzten Überlebenszeit gekennzeichnet.
- Avapritinib ist zugelassen zur Behandlung der indolenten systemischen Mastozytose (ISM) und der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (AdvSM)
- Avapritinib ist ein selektiver KIT- und Plättchen-abgeleiteter Wachstumsfaktor-Rezeptor-alpha (PDGFRA)-Kinase-Inhibitor mit hoher Wirksamkeit gegenüber KIT D816V und homologen PDGFRA-mutierten Proteinen.
- In der PATHFINDER-Studie lag die ORR unter Avapritinib bei AdvSM nach 4 Jahren bei 73 %.
- Nach vierjährigem Follow-up zählten Thrombozytopenie, periorbitales und peripheres Ödem, Anämie sowie Diarrhö zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen unter Avapritinib.
- Gotlib, J. et al.(2021). Efficacy and safety of avapritinib in advanced systemic mastocytosis: interim analysis of the phase 2 PATHFINDER trial. Nat Med 27, 2192–2199 (2021).
- Gotlib J et al. (2025). Efficacy and safety of avapritinib in advanced systemic mastocytosis: 4-year follow-up of the PATHFINDER study. Blood Adv. 2026 Jan 28:bloodadvances.2025017519.
- https://www.onkopedia.com/de/drug-assessment/guidelines/avapritinib-ayvakit-r-mastozytose-systemische/@@raw/addendums/nutzenbewertung.pdf
- https://www.dgho.de/aktuelles/news/newsarchiv/2022/avapritinib-bei-fortgeschrittener-systemischer-mastozytose-advsm