Typ-2-Diabetes: Demenzprävention durch GLP-1-RA?

Eine große Kohortenstudie zeigt: Bei Personen mit Typ-2-Diabetes ist unter GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) das Risiko für Alzheimer-Demenz und andere nicht-vaskuläre Demenzen deutlich niedriger als unter Metformin.

Das Wichtigste auf einen Blick

Studiendesign: Retrospektive Kohortenstudie mit einem Kollektiv aus T2DM-Patienten, die erstmals entweder GLP-1-RA oder Metformin als Monotherapie erhielten (n = 87.229 Teilnehmer pro Gruppe).
Unter GLP-1-RA war das allgemeine risiko signifikant geringer als unter Metformin. Dies galt vor allem für die Subgruppen mit Alzheimer- und anderen nicht-vaskulären Demenzen. Bei der Inzidenz vaskulärer Demenz ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Kohorten.
In der GLP-1-RA-Gruppe wurde zudem eine niedrigere Gesamtmortalität beobachtet als unter Metformin.

Neuroprotektive Ansätze beider Wirkstoffklassen

Sowohl GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) als auch Metformin – beides gängige Antidiabetika – wurden bereits im Hinblick auf mögliche neuroprotektive Effekte untersucht:

GLP-1-RA zeigten deutliche Effekte, darunter eine Reduktion von und oxidativem Stress sowie eine Verbesserung des zerebralen Glukosestoffwechsels. Klinische Studien mit Wirkstoffen wie Liraglutid oder Dulaglutid belegten eine Verbesserung kognitiver Funktionen und eine Verringerung der Amyloidablagerungen im Gehirn bei Alzheimer.
Metformin kann ebenfalls oxidativen Stress senken und die Insulinsensitivität verbessern. Hinweise auf kognitive Vorteile sind vorhanden, die Evidenzlage hierzu ist jedoch uneinheitlich.

Direkte Vergleichsstudien zur Wirksamkeit dieser Therapien in der Demenzprävention fehlten bisher. Vor diesem Hintergrund hat die vorliegende Studie das Demenzrisiko unter Erstlinientherapie mit GLP-1-RA gegenüber Metformin analysiert.

Studiendesign und Methodik

Die Analyse basierte auf Daten des globalen TriNetX-Forschungsnetzwerks (Erhebung von 2004 bis 2024). Eingeschlossen wurden Erwachsene mit T2DM, die erstmals mit GLP-1-RA oder in Monotherapie behandelt wurden. Patienten mit früherer Exposition gegenüber der jeweils anderen Substanz oder mit bereits bestehender Demenz wurden ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war die Inzidenz von Demenz insgesamt; sekundär wurden Demenz-Subtypen sowie die Gesamtmortalität betrachtet. Das Kollektiv bestand aus jeweils 87.229 Patienten pro Kohorte. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug mehrere Jahre (Datenbank-Follow-up bis 2024).

Ergebnisse zur Demenzinzidenz

Die Forscher kamen zu folgenden Ergebnissen:

In der GLP-1-RA-Gruppe wurden über den Beobachtungszeitraum 2,4 % Demenzfälle dokumentiert, in der Metformin-Gruppe 4,8 %. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (adjustierte Hazard Ratio [aHR] 0,90; 95 %-KI 0,85–0,95).
Für Alzheimer-Demenz betrug die kumulative Inzidenz 1,2 % unter GLP-1-RA gegenüber 2,6 % unter Metformin (aHR 0,92; 95 %-KI 0,85–0,99).
Andere nicht-vaskuläre Demenzen traten mit 1,0 % vs. 2,4 % ebenfalls seltener in der GLP-1-RA-Gruppe auf (aHR 0,88; 95 %-KI 0,81–0,96).
Für vaskuläre Demenz ergab sich kein signifikanter Unterschied (0,7 % vs. 1,3 %; aHR 1,00; 95 %-KI 0,91–1,14).

Subgruppenanalyse: Alter, Geschlecht, Ethnie und Medikation

Die Risikosenkung unter GLP-1-RA zeigte sich über verschiedene Patientengruppen hinweg weitgehend konsistent. Insbesondere ältere Patienten profitierten deutlich: In der Altersgruppe 60–79 Jahre lag die aHR für Demenz bei 0,85, bei Personen ≥80 Jahren bei 0,80 (jeweils im Vergleich zu Metformin). Beide Geschlechter wiesen unter GLP-1-RA eine niedrigere Demenzinzidenz auf, wobei der Effekt bei Frauen etwas ausgeprägter war (aHR 0,83) als bei Männern (aHR 0,90).

Bei Betrachtung einzelner Demenztypen ergaben sich folgende Ergebnisse:

Für Alzheimer-Demenz wurde unter GLP-1-RA eine um 12 % geringere Inzidenz beobachtet (aHR 0,88; 95 %-KI 0,83–0,94), insbesondere bei Personen ≥60 Jahren, bei und bei der weißen Patientengruppe.
Für vaskuläre Demenz bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den Therapiegruppen (aHR 1,00; 95 %-KI 0,92–1,08); dies galt auch für unterschiedliche Alters- und ethnische Gruppen. Bei Frauen wurde jedoch ein etwas niedrigeres Demenzrisiko unter GLP-1-RA festgestellt.
Bei anderen nicht-vaskulären Demenzformen lag die Inzidenz unter GLP-1-RA niedriger als unter Metformin (aHR 0,75; 95 %-KI 0,70–0,81), insbesondere bei 40–79-Jährigen, bei beiden Geschlechtern sowie bei weißen und afroamerikanischen Patientengruppen. Eine gleichzeitige Behandlung mit Statinen (aHR 0,82) oder Insulin (aHR 0,78) war mit einer zusätzlichen Risikosenkung assoziiert.

Reduktion der Gesamtmortalität

Neben den kognitiven Endpunkten wurde auch die Gesamtsterblichkeit erfasst. GLP-1-RA waren hier mit einer signifikant niedrigeren Mortalität verbunden als Metformin (4,8 % vs. 8,8 %; aHR 0,89; 95 % KI 0,81–0,95).

Beobachtete Risikosenkung weiter zu prüfen

Die Studie zeigt in einem großen Vergleichskollektiv niedrigere Demenzraten unter GLP-1-RA im Vergleich zu Metformin – insbesondere bei Alzheimer- und nicht-vaskulären Demenzen. Als mögliche Erklärungen werden neuroprotektive Mechanismen wie Beta-Amyloid-Clearance oder ein verbesserter zerebraler diskutiert. Aufgrund des retrospektiven Studiendesigns ist ein kausaler Zusammenhang jedoch nicht klar belegbar. Die Autoren betonen, dass randomisierte kontrollierte Studien erforderlich sind, um die Effekte von GLP-1-RA auf kognitive Endpunkte bei Typ-2-Diabetes zu bestätigen.

Quelle:

Sun M, Wang X, Lu Z, et al. Evaluating GLP-1 receptor agonists versus metformin as first-line therapy for reducing dementia risk in type 2 diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2025;13(4):e004902. doi: 10.1136/bmjdrc-2025-004902.