Das Pankreaskarzinom umfasst eine heterogene Gruppe von Malignomen, die primär in endokrine und exokrine Formen unterteilt werden. Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) macht etwa 90% aller Fälle aus. Obwohl die Inzidenz mit ca. 3% aller Krebserkrankungen relativ niedrig ist, verursacht das Pankreaskarzinom etwa 7% aller krebsbedingten Todesfälle. Für 2024 werden in den USA etwa 66.440 Neudiagnosen und 51.750 Todesfälle erwartet.
Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei nur 13% – hauptsächlich aufgrund der späten Diagnosestellung. Über 80% der PDAC-Patienten präsentieren sich bei Diagnosestellung bereits mit nicht-resektablen Tumoren und Metastasen.
Der abdominelle Ultraschall stellt häufig die initiale, nicht-invasive Bildgebung zur Beurteilung des Pankreas dar. Trotz Einschränkungen durch Körperhabitus und Gasüberlagerungen ermöglicht er die Beurteilung von Größe, Lage und Echogenität pankreatischer Läsionen mit einer Sensitivität von 75% und einer Genauigkeit von 50-70%. Das charakteristische "Double-Duct-Sign" – die Dilatation sowohl des Ductus choledochus als auch des Ductus pancreaticus – deutet auf eine Raumforderung im Pankreaskopf hin, selbst wenn kein sichtbarer Tumor vorliegt.
Der EUS gilt als sensitivstes nicht-operatives Bildgebungsverfahren für maligne Pankreasläsionen mit einer Sensitivität zwischen 87% und 100%. In einer Studie von Agarwal et al. zeigte der EUS eine 100%ige Sensitivität bei der Diagnose des Pankreaskarzinoms, übertraf damit das Multidetector-CT (MDCT) mit 86% Sensitivität und erwies sich auch der konventionellen CT überlegen.
Besonders wertvoll ist der EUS bei der Detektion kleiner Pankreaskopftumoren unter 2 cm. EUS-Feinnadelaspiration (FNA) ist ein sicheres und hochpräzises Verfahren zur Diagnose von Malignität mit gepoolten Sensitivitäten von 85-89% und Spezifitäten von 98-99%.
Neuere Entwicklungen umfassen die folgende Punkte:
Die MDCT ist die primäre Bildgebungsmodalität für Pankreastumoren mit einer Sensitivität von 76-92%. Sie bewertet effektiv die Tumormorphologie, Gangstrukturen und Beziehungen zu umgebenden Organen und vaskulären Strukturen. Hochauflösende Techniken wie multiplanare Rekonstruktionen verbessern die Beurteilung der Pankreasgangstrukturen.
Standard-CT-Protokolle umfassen typischerweise eine native Bildgebung, gefolgt von Aufnahmen in der pankreatischen Parenchymphase (40-45 Sekunden nach Kontrastmittelgabe) und der portalvenösen Phase (70 Sekunden nach Kontrastmittelgabe).
MRT und CT weisen ähnliche Sensitivität und Spezifität (89%) bei der Diagnose und Stadieneinteilung des Pankreaskarzinoms auf. Die MRT bietet Vorteile bei:
Das PET hat sich bei der Diagnose des Pankreaskarzinoms als wirksamer erwiesen als CT, Ultraschall und EUS. Während das PET in fortgeschrittenen Stadien gut etabliert ist, schränkt die begrenzte räumliche Auflösung des FDG-PET seine Wirksamkeit beim lokalen Staging ein.
In einer retrospektiven Studie von Okano et al. zeigten kleine Pankreaskarzinome (<2 cm) in der Dual-Time-Point-PET höhere standardisierte Aufnahmewerte in der verzögerten Phase im Vergleich zur frühen Phase, was auf Malignität hindeutet.
Insbesondere bei Patienten mit gleichzeitiger chronischer Pankreatitis und kleineren Läsionen zeigt die Dual-Time-Point-PET/CT verbesserte diagnostische Leistungen mit einer Sensitivität vergleichbar zum EUS+FNA.
Das Serum-CA 19-9 wird als biochemischer Marker zur Bewertung der klinischen Behandlungswirksamkeit beim Pankreaskarzinom verwendet. Es reagiert mit einem Glykoprotein, das bei Pankreas- und Gallenwegskarzinomen vorkommt. Die Spezifität ist jedoch begrenzt, da es auch bei gutartigen Erkrankungen wie Pankreatitis erhöht sein kann. Die Sensitivität (69-98%) und Spezifität (46-98%) für Pankreaskarzinom sind moderat, und nur 65% der Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom zeigen erhöhte Werte.
MiRNAs sind kleine, nicht-kodierende RNA-Moleküle, die bei der Regulation der Genexpression nach der Transkription eine wichtige Rolle spielen. Die Dysregulation von miRNAs steht im Zusammenhang mit verschiedenen Krebsarten.
Mehrere Studien haben spezifische miRNAs identifiziert, die bei Pankreaskarzinomen signifikant verändert sind:
Die Kombination mehrerer miRNAs in diagnostischen Panels könnte die Genauigkeit weiter verbessern. Ein Panel aus miR-26b, miR-34a, miR-122, miR-126, miR-145, miR-150, miR-223, miR-505, miR-636 und miR-885-5p erreichte eine AUC von 0,93 mit Sensitivität und Spezifität von jeweils 85%.
Die ctDNA wird mittels Liquid Biopsy analysiert, wobei DNA, die von Tumorzellen in den Kreislauf abgegeben wird, isoliert und mittels PCR und Next-Generation-Sequencing untersucht wird. Diese Methode bietet mehrere Vorteile gegenüber der Gewebebiopsie, darunter Nicht-Invasivität, Erfassung der Tumorheterogenität und Komplementierung der Gewebebiopsie.
Bei resektablem PDAC konnte präoperativ eine ctDNA-Nachweisempfindlichkeit von 62% erreicht werden. Patienten mit positivem KRAS-ctDNA-Befund zeigten eine schlechtere Prognose im Vergleich zu denen mit negativem KRAS-ctDNA-Befund. Die ctDNA-Analyse kann auch zur Erkennung von Frührezidiven eingesetzt werden.
Da einzelne Biomarker oft eine begrenzte Sensitivität und Spezifität aufweisen, zeigen Multimarker-Panels bessere Leistungen. Zwei bemerkenswerte Multimarker-Tests sind:
In einer Validierungsstudie identifizierte der Galleri-Test 35 von 41 Patienten mit frühem Pankreaskarzinom, erreichte eine Sensitivität von etwa 60% und eine Spezifität von 99,5%.
Proteomik: Die Analyse von Proteinen in Körperflüssigkeiten hat wichtige mit Pankreaskrebs verbundene Proteine identifiziert, darunter Galectin-1, Gelsolin, Lumican und Kathepsin D. Gelsolin und Lumican wurden als kombinierte Biomarker getestet und zeigten 80% Sensitivität und 95% Spezifität bei der Unterscheidung früher Pankreaskarzinomstadien.
Radiomik: Dieser Ansatz extrahiert und analysiert quantitative und qualitative Merkmale aus medizinischen Bildern mittels Computer-Software. Radiomische Merkmale aus CT-Scans wurden mit Genotyp und Stromagehalt in Verbindung gebracht, was bei der Entwicklung von Überlebensprognosetools nützlich sein könnte.
Platinbasierte Therapie: Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass Patienten mit PDAC und Defekten in der homologen Rekombination (HRD) von platinbasierten Chemotherapiekombinationen profitieren. Eine retrospektive Analyse aus dem PanCan Know Your Tumor-Register ergab, dass PDAC-Patienten mit therapeutisch adressierbaren molekularen Veränderungen signifikante Vorteile von genomisch abgestimmten Therapien hatten.
PARP-Inhibitoren: Die Verwendung von Olaparib als Erhaltungstherapie nach mindestens vier Monaten platinbasierter Chemotherapie ist inzwischen ein anerkannter Standard für Patienten mit Keimbahn-BRCA1/2-Mutationen. Laufende Studien untersuchen Kombinationen von PARP-Inhibitoren mit Immuntherapie.
Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs): ICIs haben bei einer ausgewählten Gruppe von Patienten mit Pankreasadenokarzinom Wirksamkeit gezeigt. Eine Studie von Terrero et al. beschrieb eine Gruppe von 12 Patienten mit pathogenen Keimbahnvarianten in BRCA1/2 oder RAD51C/D, von denen einige langanhaltende vollständige Ansprechen auf die kombinierte PD-1- und CTLA-4-Hemmung erreichten. Die Gesamtansprechrate betrug 42%.
Claudin 18.2 als Therapieziel: Claudin18.2 wird sowohl im Pankreasadenokarzinom als auch in seinen Metastasen stark exprimiert. Aktuelle Forschungen zu claudin18.2-gerichteten Therapien umfassen:
Diese Therapie nutzt speziell entwickelte Viren, die Krebszellen infizieren und zerstören und gleichzeitig eine Immunantwort auslösen. Beispiele umfassen:
Zu den zellulären Therapien zählen die CAR-T-Zell-Therapie, die CAR-NK-Zell-Therapie sowie die Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TIL). Die CAR-NK-Zell-Therapie bietet mehrere Vorteile gegenüber CAR-T-Zellen, darunter eine geringere Toxizität und reduzierte Zytokin-Freisetzungssyndrome. Verschiedene Zielstrukturen wie ROBO1, PSCA und Mucin 1 werden untersucht. TILs sind Immunzellen, die natürlicherweise in das Tumormikromilieu wandern. Bei der TIL-Therapie werden diese Zellen nach chirurgischer Tumorentfernung gesammelt, außerhalb des Körpers vermehrt und dem Patienten reinjiziert.
Verschiedene Typen von Krebsimpfstoffen werden aktiv erforscht:
Ganzzellimpfstoffe: Diese nutzen ganze Tumorzellen und enthalten sowohl CD4+ Helfer-T-Zell- als auch zytotoxische T-Lymphozyten-Epitope. GVAX, ein allogener Impfstoff aus humanen GM-CSF-sekretierenden Tumorzellen, erhöht die Anzahl aktivierter Effektor-T-Zellen, die in Tumoren eindringen.
Dendritische Zellimpfstoffe: Diese werden durch Isolation dendritischer Zellen aus dem Blut eines Patienten und Beladung mit tumorassoziierten Antigenen hergestellt. Studien mit Dendritischen Zellen, die mit Mucin-1-Peptid oder Wilms-Tumor-1-Peptiden gepulst wurden, weisen bisher ein gutes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil auf.
mRNA-Impfstoffe: Der Impfstoff Autogene Cevumeran zeigte in einer Studie, dass impfstoffverstärkte T-Zellen bis zu 10% der gesamten T-Zellen im Blutkreislauf ausmachten und nach einem Booster erneut expandierten. Patienten mit impfstoffverstärkten T-Zellen zeigten ein signifikant längeres rezidivfreies Überleben.
Vielversprechende zukünftige Ansätze umfassen:
Obwohl Pankreaskrebs im Vergleich zu anderen soliden Tumoren relativ selten ist, bleibt er die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache. Die Früherkennung bleibt für die meisten Patienten ein unerfülltes Ziel, da das aktuelle Screening größtenteils auf Hochrisikogruppen beschränkt ist.
Mit der Weiterentwicklung der Forschungslandschaft besteht jedoch neue Hoffnung für Patienten und Ärzte. Die Weiterentwicklung in Diagnostik und Behandlung ermöglicht einen positiven Blick in die Zukunft, in der Früherkennung und personalisierte Therapien die Überlebensraten und Lebensqualität der Betroffenen deutlich verbessern könnte.
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